Limfocyty naciekające szpik kostny — niedrobnokomórkowy rak płuc (MILs™ — NSCLC) samodzielnie lub w skojarzeniu z niwolumabem z tadalafilem lub bez tadalafilu w miejscowo zaawansowanym i nieoperacyjnym lub przerzutowym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

1. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
2. Miejscowo zaawansowany i nieoperacyjny lub przerzutowy NSCLC.
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NDRP płaskonabłonkowy lub niepłaskonabłonkowy.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST 1.1
5. Gotowość do poddania się aspiracji szpiku kostnego (BMA).

6. Nie więcej niż jeden schemat leczenia po schemacie leczenia zawierającym przeciwciało anty-PD-1 przed pobraniem BMA.

   a. U osobników można pobrać BMA podczas schematu leczenia zawierającego przeciwciało anty-PD-1 lub podczas schematu leczenia bezpośrednio po schemacie leczenia zawierającym przeciwciało anty-PD-1.

7. BMA można zbierać podczas schematu leczenia zawierającego przeciwciało anty-PD-1 lub podczas schematu leczenia bezpośrednio po schemacie leczenia zawierającym przeciwciało anty-PD-1. Jednak pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody progresji choroby przed limfodeplecją.
8. ≥ Upłynęło 21 dni od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej przed pobraniem BMA.
9. Wcześniejsze leczenie odpowiednią terapią celowaną, jeśli pacjent ma znane rearanżacje EGFR/ALK/ROS1.
10. Gotowość do dostarczenia świeżej biopsji guza podczas okresu przesiewowego lub utrwalonej w formalinie, zatopionej w parafinie tkanki pobranej w czasie ostatniego nawrotu. Uwaga: Można wziąć pod uwagę tkankę archiwalną niezależnie od daty biopsji.
11. Odpowiednia czynność nerek, wątroby i szpiku kostnego określona jako bilirubina całkowita </= 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z chorobą Gilberta ≤ 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią </= 1,5 x GGN). Aminotransferaza (AST) / Aminotransferaza alaninowa (ALT) </= 3,0 X ULN (osobnicy z zajęciem wątroby będą dopuszczeni </= 5,0 X ULN). kreatynina w surowicy </= 1,5 x GGN; jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi od 1,5 do 2,0 × GGN, wówczas klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony) musi wynosić ≥ 40 ml/min. Limfocyt >/= 0,7 x 10^9/L. ANC >/= 1,5 x 10^9/L. Płytki >/= 100 × 10^9/L. WBC >/= 2,0 × 10^9/l. Hemoglobina > 9,0 g/dl.
12. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni (nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie lub przeszli wazektomię) oraz ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się lub stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badania przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki limfodeplecji lub przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu u kobiet i 7 miesięcy u mężczyzn, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Ponadto mężczyźni nie mogą w tym okresie oddawać nasienia.
13. Zdolny do wydania i dostarczył podpisany ICF, który obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF iw niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Niewystarczająca aktywacja/ekspansja limfocytów T lub inne problemy z produktem MILs™ - NSCLC pacjenta, które uniemożliwiłyby podanie.
2. Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni od pierwszej dawki leczenia limfodeplecyjnego.
3. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat od daty pobrania BMA, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
4. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia sterydami lub lekami przeciwdrgawkowymi w ciągu 28 dni przed BMA są wykluczeni. Dopuszczeni są jednak uczestnicy z przerzutami do mózgu, które były wcześniej leczone i są stabilne podczas kolejnych skanów, oraz dopuszczeni są uczestnicy z nieleczonymi możliwymi przerzutami do mózgu, które są nowe w momencie badania przesiewowego i mają < 1 cm i nie wykazują objawów. Osoby z bezobjawową nieleczoną chorobą OUN mogą poddać się BMA przed leczeniem takiej choroby.
5. Zakażenie wymagające leczenia antybiotykami dożylnymi, lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwwirusowymi w ciągu 7 dni przed BMA.
6. Obecność choroby autoimmunologicznej wymagającej aktywnego leczenia ogólnoustrojowego.
7. Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba układu krążenia, w tym zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed pobraniem BMA.
8. Znana diagnoza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby.
9. Podanie czynnika wzrostu neutrofili w ciągu 14 dni przed BMA.
10. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (glukokortykoidów) przez więcej niż jeden dzień w ciągu 28 dni przed BMA.
11. Planowane zastosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (glukokortykoidów) przez więcej niż jeden dzień w ciągu 28 dni przed podaniem MILs™ - NSCLC.
12. Wcześniejsze napromieniowanie obu stron miednicy. Dozwolone jest wcześniejsze napromieniowanie jednej strony miednicy, o ile druga strona miednicy.
13. Osoby z historią zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną, z wyjątkiem tych, u których jest mało prawdopodobne, aby wystąpiły ponownie po zastosowaniu standardowych środków zaradczych.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni od planowanego Dnia 0.
15. Historia alergii lub nadwrażliwości na MILs™-NSCLC, cyklofosfamid, fludarabinę, niwolumab, tadalafil lub ich składniki.
16. Samice w ciąży lub karmiące.
17. Wcześniejsza lub trwająca klinicznie istotna choroba, stan chorobowy, historia chirurgiczna, objawy fizyczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub zakłócić ocenę wyników badania.
18. Nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu.