Lymfocyty infiltrující dřeň – nemalobuněčný karcinom plic (MILs™ – NSCLC) samostatně nebo v kombinaci s nivolumabem s tadalafilem nebo bez něj u lokálně pokročilého a neresekovatelného nebo metastatického NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
2. Lokálně pokročilý a neresekovatelný nebo metastatický NSCLC.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, buď skvamózní nebo neskvamózní NSCLC.
4. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
5. Ochota podstoupit aspiraci kostní dřeně (BMA).

6. Ne více než jeden léčebný režim následující po léčebném režimu obsahujícím anti-PD-1 protilátku před odběrem BMA.

   A. Subjektům může být odebrán BMA během léčebného režimu obsahujícího anti-PD-1 protilátku nebo během léčebného režimu bezprostředně následujícího po léčebném režimu obsahujícím anti-PD-1 protilátku.

7. BMA může být sbírána během léčebného režimu obsahujícího anti-PD-1 protilátku nebo během léčebného režimu bezprostředně následujícího po léčebném režimu obsahujícím anti-PD-1 protilátku. Subjekty však musí mít radiografický důkaz progrese onemocnění před lymfodeplecí.
8. ≥ 21 dní uplynulo od poslední cytotoxické chemoterapie před odběrem BMA.
9. Předchozí léčba vhodnou cílenou terapií, pokud má subjekt známé přeuspořádání EGFR/ALK/ROS1.
10. Ochota poskytnout čerstvou biopsii nádoru během období screeningu nebo tkáň fixovaná ve formalínu a zalitá v parafínu odebraná v době posledního relapsu. Poznámka: Lze zvážit archivní tkáň bez ohledu na datum biopsie.
11. Přiměřená funkce ledvin, jater a kostní dřeně definovaná jako celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovou chorobou ≤ 3,0 x ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN). Aminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) </= 3,0 X ULN (u jedinců s postižením jater bude povolena </= 5,0 X ULN). Sérový kreatinin </= 1,5 x ULN; pokud je sérový kreatinin 1,5 až 2,0 × ULN, pak clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená) musí být ≥ 40 ml/min. Lymfocyt >/= 0,7 x 10^9/l. ANC >/= 1,5 x 10^9/L. Krevní destičky >/= 100 × 10^9/l. WBC >/= 2,0 × 10^9/l. Hemoglobin > 9,0 g/dl.
12. Ženy ve fertilním věku a muži (i když jsou chirurgicky sterilizováni nebo podstoupili vasektomii) a jejich partneři musí souhlasit s tím, že se během studie zdrží nebo budou používat účinnou formu antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců po podání poslední dávky lymfodepleci nebo po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu u žen a 7 měsíců u mužů, podle toho, co je delší. Kromě toho nesmí muži během tohoto období darovat spermie.
13. Je schopen poskytnout a poskytl podepsaný ICF, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Nedostatečná aktivace/expanze T buněk nebo jiné problémy s produktem MILs™ - NSCLC subjektu, které by bránily podávání.
2. Velký chirurgický výkon do 7 dnů od první dávky léčby lymfodeplece.
3. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let od data odběru BMA s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
4. Subjekty se symptomatickými nekontrolovanými mozkovými metastázami vyžadujícími léčbu steroidy nebo léky proti záchvatům během 28 dnů před BMA jsou vyloučeny. Nicméně účastníci s mozkovými metastázami, kteří byli dříve léčeni a jsou stabilní na následných skenech, jsou povoleni a subjekty s neléčenými možnými mozkovými metastázami, které jsou nové v době screeningu a jsou < 1 cm a asymptomatické, jsou povoleny. Subjekty s asymptomatickým neléčeným onemocněním CNS mohou před léčbou takového onemocnění podstoupit BMA.
5. Infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky, antifungálními nebo antivirovými látkami během 7 dnů před BMA.
6. Přítomnost autoimunitního onemocnění vyžadujícího aktivní systémovou léčbu.
7. Klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně městnavého srdečního selhání stupně III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association, infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během předchozích 6 měsíců před odběrem BMA.
8. Známá diagnóza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virové hepatitidy.
9. Podávání podpory růstového faktoru neutrofilů během 14 dnů před BMA.
10. Užívání systémových kortikosteroidů (glukokortikoidů) déle než jeden den během 28 dnů před BMA.
11. Plánované užívání systémových kortikosteroidů (glukokortikoidů) déle než jeden den během 28 dnů před podáním MILs™ - NSCLC.
12. Před ozářením na obě strany pánve. Předchozí ozařování na jednu stranu pánve je povoleno, pokud jde o druhou stranu pánve.
13. Subjekty s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií s výjimkou těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními.
14. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů od plánovaného dne 0.
15. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na MILs™-NSCLC, cyklofosfamid, fludarabin, nivolumab, tadalafil nebo jejich složky.
16. Březí nebo kojící samice.
17. Předchozí nebo probíhající klinicky významné onemocnění, zdravotní stav, chirurgická anamnéza, fyzikální nález nebo laboratorní abnormality, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost subjektu nebo narušit hodnocení výsledků studie.
18. Neochotný nebo neschopný dodržet protokol.