Тестирование добавления радиевой терапии (дихлорид радия-223) к обычному химиотерапевтическому лечению (паклитаксел) при прогрессирующем раке молочной железы, который распространился на кости

Критерии включения:

• Женщины или мужчины с метастатическим раком молочной железы с двумя или более метастазами в кости, выявленными с помощью сцинтиграфии костей с технецием Tc-99m (99mTc) и/или компьютерной томографии (КТ), по крайней мере одно из этих поражений костей не должно подвергаться предшествующей лучевой терапии.
• Диагноз рака молочной железы должен быть подтвержден гистологически или цитологически в любой момент времени.

• Пациенты с некостными метастазами (в дополнение к костным метастазам) допускаются, если:

  • Пять или менее висцеральных метастазов (=< 4 см в размере) и бессимптомные (не включая лимфатические узлы)
  • Увеличенные лимфатические узлы = < 4 см
• Пациенты с HER2-негативным заболеванием (HER2-негативность по данным иммуногистохимии [IHC] или коэффициент флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] в соответствии с руководящими критериями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологов) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). Гормон-рецептор положительный (рецептор эстрогена [ER]-положительный и/или рецептор прогестерона [PR]-положительный), а также тройной негативный (ER-отрицательный, PR-отрицательный и без гиперэкспрессии HER2) рак молочной железы может быть зачислен. Статус рецепторов гормонов будет определен в местном учреждении. Отрицательность ER и PR будет определяться как < 1% окрашивания опухоли с помощью IHC.
• Пациент должен иметь право на получение терапии паклитакселом для лечения рака молочной железы. Пациенты с гормон-рецептор-позитивным заболеванием должны иметь прогрессирование по крайней мере на одной предшествующей линии гормональной терапии и ингибиторе CDK4/6 в условиях метастазирования, чтобы иметь право на участие (за исключением случаев, когда у пациента были противопоказания или непереносимая токсичность при использовании этих агентов). Допускается предыдущая лучевая и химиотерапия для лечения метастатического рака молочной железы.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (за исключением < 3 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения (= < 5 ВГН для пациентов с метастазами в печень)
• Креатинин = <1,5 x ВГН учреждения ИЛИ скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 40 мл/мин/1,73 м^2
• Гемоглобин > 10 г/дл
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев, имеют право на участие в этом испытании.
• У пациентов с признаками хронического гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Для пациентов с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, они имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.
• Пациенты с бессимптомными пролеченными метастазами в головной мозг допускаются, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечения, направленного на центральную нервную систему (ЦНС), что подтверждается клиническим обследованием или визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или КТ). ) в период проверки
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании. Наличие в анамнезе другого активного злокачественного новообразования, требующего лечения в течение последних 3 лет, или дисплазии костного мозга, такой как миелодиспластический синдром (МДС), не допускается.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациенты должны иметь класс 2B или выше.
• Требуется одновременное применение бисфосфонатов или деносумаба (за исключением медицинских противопоказаний, таких как гипокальциемия или подозрение на остеонекроз челюсти). Если пациент еще не принимает препараты, модифицирующие костную ткань, пациент должен начать такую ​​терапию в течение одного месяца до начала исследуемого лечения.
• Влияние дихлорида радия-223 на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что радиофармацевтические препараты, излучающие альфа-частицы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом исследовании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста должны согласиться на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание). до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и не менее 6 месяцев после последней дозы. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Субъекты в пременопаузе, а также пациенты с облучением яичников или сопутствующим лечением агонистом/антагонистом ЛГ-РГ должны иметь отрицательный результат теста на беременность и согласиться использовать адекватный метод контрацепции в соответствии с рекомендациями лечащего врача. Субъекты детородного возраста, ведущие половую жизнь, и их партнеры-мужчины должны дать согласие на использование в период лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы дихлорида радия-223 двух надежных и приемлемых методов контрацепции, используемых одновременно: а) барьерный метод например, а) презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или б) диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом в сочетании с высокоэффективным негормональным методом контроля над рождаемостью, таким как внутриматочная спираль. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватные средства контрацепции и не сдавать сперму до исследования, на время участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения курса лечения дихлоридом радия-223.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Участники с ограниченной способностью принимать решения (IDMC), у которых есть законный представитель (LAR) и / или член семьи, также будут иметь право на участие.
• Отсутствие предшествующего паклитаксела при метастазах в течение 2 лет до начала лечения дихлоридом радия-223. Отсутствие предварительного паклитаксела в адъювантной или неоадъювантной терапии в течение 6 месяцев до начала лечения дихлоридом радия-223

Критерий исключения:

• Пациенты с периферической невропатией > 1 степени
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений (НЯ) из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > 1 степени), за исключением алопеции.
• Пациенты, которые прошли химиотерапию или иммунотерапию ингибитором контрольной точки в течение 4 недель до лечения. Пациенты, получающие лучевую терапию или гормональную терапию в течение 2 недель до лечения, исключаются. Для пациентов, получающих пробную терапию до включения в исследование, требуется период вымывания, в 6 раз превышающий период полувыведения ранее вводившихся исследуемых препаратов до начала приема дихлорида радия-223.
• Предшествующая терапия радионуклидами (например, стронций, самарий, рений, радий)
• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты. Разрешена вакцинация от коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), а также любая терапия, необходимая для лечения активной инфекции коронавирусной болезни 2019 (COVID-19).
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с дихлоридом радия-223 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку дихлорид радия-223 является радиофармацевтическим средством, испускающим альфа-частицы, с потенциальным тератогенным или абортивным действием. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск НЯ у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дихлоридом радия-223, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится дихлоридом радия-223. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Неизбежное/установившееся сдавление спинного мозга, патологический перелом в опорных костях или поражение кости с компонентом мягких тканей, если до начала исследования не было проведено соответствующее лечение с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства.
• Предшествующая внешняя лучевая терапия полутела
• У пациентов не должно быть активной инфекции, требующей системного лечения.

• Пациенты не должны использовать иммуносупрессивные препараты =< 7 дней после регистрации, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ) разрешены.
• Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом
• Пациенты с выраженным исходным удлинением интервала QT/скорректированного интервала QT (QTc) (например, повторная демонстрация интервала QTc > 480 миллисекунд [мс]) (степень 1 CTCAE) с использованием формулы коррекции QT Фридериции.
• Пациенты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска Torsades de Pointes (TdP) (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
• Использование сопутствующих препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc.
• Ожидаемая продолжительность жизни < 6 месяцев