Test de l'ajout de la thérapie au radium (dichlorure de radium-223) au traitement de chimiothérapie habituel (paclitaxel) pour le cancer du sein avancé qui s'est propagé aux os

Critère d'intégration:

• Femmes ou hommes atteints d'un cancer du sein métastatique avec deux métastases osseuses ou plus identifiées par scintigraphie osseuse au technétium Tc-99m (99mTc) et/ou tomodensitométrie (TDM), au moins une de ces lésions osseuses ne doit pas avoir été traitée par radiothérapie antérieure
• Un diagnostic de cancer du sein doit avoir été confirmé histologiquement ou cytologiquement à tout moment

• Les patients présentant des métastases non osseuses (en plus des métastases osseuses) sont autorisés si :

  • Cinq métastases viscérales ou moins (=< 4 cm de taille) et asymptomatiques (n'incluant pas les ganglions lymphatiques)
  • Ganglions lymphatiques hypertrophiés =< 4 cm
• Patients atteints d'une maladie HER2 négative (ratio HER2 négatif par immunohistochimie [IHC] ou hybridation in situ fluorescente [FISH] selon les critères des lignes directrices de l'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists) (Hammond et al., 2010 ; Wolff et al. , 2013). Les cancers du sein positifs aux récepteurs hormonaux (positifs aux récepteurs des œstrogènes [ER] et/ou aux récepteurs de la progestérone [PR]) ainsi que les cancers du sein triple négatifs (ER-négatifs, PR-négatifs et pas de surexpression de HER2) peuvent être inclus. Le statut des récepteurs hormonaux sera déterminé à l'institution locale. La négativité ER et PR sera définie comme < 1 % de coloration tumorale par IHC
• La patiente doit être éligible pour recevoir un traitement par paclitaxel pour le traitement de son cancer du sein. Les patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs doivent avoir progressé sur au moins une ligne antérieure d'hormonothérapie et un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre métastatique pour être éligibles (sauf si le patient avait une contre-indication ou une toxicité intolérable avec l'utilisation de ces agents). La radiothérapie et la chimiothérapie antérieures pour le traitement du cancer du sein métastatique sont autorisées
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes >= 100 000/mcL
• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (à l'exception de < 3 mg/dL pour les patients atteints de la maladie de Gilbert)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle (= < 5 LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques)
• Créatinine =< 1,5 x LSN institutionnelle OU débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Hémoglobine > 10 g/dL
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable
• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées asymptomatiques sont autorisés s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé contre le système nerveux central (SNC), tel qu'attesté par un examen clinique ou une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie). ) pendant la période de dépistage
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Les antécédents d'une autre tumeur maligne active nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années ou d'une dysplasie de la moelle osseuse telle que le syndrome myélodysplasique (SMD) ne sont pas autorisés
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cette étude, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• L'utilisation concomitante de bisphosphonates ou de denosumab est nécessaire (sauf si contre-indication médicale telle qu'hypocalcémie ou souci d'ostéonécrose de la mâchoire). S'il n'est pas déjà sous traitement par des agents de modification osseuse, le patient doit commencer un tel traitement dans un délai d'un mois avant le début du traitement à l'étude
• Les effets du dichlorure de radium-223 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents radiopharmaceutiques émetteurs de particules alpha ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les sujets pré-ménopausés ainsi que les sujets sous radiothérapie ovarienne ou sous traitement concomitant par un agoniste/antagoniste de la LH-RH doivent avoir un test de grossesse négatif et accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate telle que recommandée par leur médecin traitant. Les sujets en âge de procréer sexuellement actifs et leurs partenaires masculins doivent accepter d'utiliser, pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de dichlorure de radium-223, 2 méthodes de contraception fiables et acceptables utilisées simultanément : a) méthode de barrière tels que a) des préservatifs (masculins ou féminins) avec un agent spermicide ou b) un diaphragme ou une cape cervicale avec un spermicide, associés à une méthode de contraception non hormonale hautement efficace telle qu'un dispositif intra-utérin. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate et de ne pas donner de sperme avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin du dichlorure de radium-223
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les participants ayant une capacité de prise de décision réduite (IDMC) qui ont un représentant légal (LAR) et/ou un membre de la famille disponible seront également éligibles
• Pas de paclitaxel antérieur dans un contexte métastatique dans les 2 ans précédant le début du traitement au dichlorure de radium-223. Pas de paclitaxel antérieur en situation adjuvante ou néoadjuvante dans les 6 mois précédant le début du traitement au dichlorure de radium-223

Critère d'exclusion:

• Patients atteints de neuropathie périphérique > grade 1
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables (EI) dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1) à l'exception de l'alopécie
• Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une immunothérapie avec un inhibiteur de point de contrôle dans les 4 semaines précédant le traitement. Les patients qui reçoivent une radiothérapie ou une hormonothérapie dans les 2 semaines précédant le traitement sont exclus. Pour les patients sous traitement à l'essai avant l'inscription à l'étude, une période de sevrage de 6 fois la demi-vie des agents expérimentaux précédemment administrés avant de commencer le dichlorure de radium-223 est requise
• Traitement antérieur avec des radionucléides (p. ex., strontium, samarium, rhénium, radium)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux. La vaccination contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) est autorisée ainsi que toute thérapie requise pour le traitement de l'infection à coronavirus actif 2019 (COVID-19)
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au dichlorure de radium-223 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude
• Patients souffrant de maladies psychiatriques / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dichlorure de radium-223 est un agent radiopharmaceutique émetteur de particules alpha pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'EI chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le dichlorure de radium-223, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le dichlorure de radium-223. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Compression imminente/établie de la moelle épinière, fracture pathologique des os porteurs de poids ou lésion osseuse avec composante des tissus mous, sauf traitement approprié par radiothérapie et/ou chirurgie avant le début de l'essai
• Radiothérapie externe hémicorporelle antérieure
• Les patients ne doivent pas avoir d'infection active nécessitant un traitement systémique

• Les patients ne doivent pas utiliser de médicaments immunosuppresseurs =< 7 jours d'inscription, SAUF pour les cas suivants :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques =< 10 mg/j de prednisone ou équivalent
  • Les stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, la prémédication par tomodensitométrie) sont autorisés
• Patients atteints de la maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse
• Patients présentant un allongement de base marqué de l'intervalle QT/intervalle QT corrigé (QTc) (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 480 millisecondes [ms]) (grade CTCAE 1) en utilisant la formule de correction QT de Fridericia
• Les patients ayant des antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes (TdP) (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
• L'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc
• Espérance de vie < 6 mois