Testare l'aggiunta della radioterapia (Radium-223 dicloruro) al normale trattamento chemioterapico (Paclitaxel) per il carcinoma mammario avanzato che si è diffuso alle ossa

Criterio di inclusione:

• Donne o uomini con carcinoma mammario metastatico con due o più metastasi ossee identificate mediante scintigrafia ossea con tecnezio Tc-99m (99mTc) e/o tomografia computerizzata (TC), almeno una di queste lesioni ossee non deve essere stata trattata con precedente radioterapia
• Una diagnosi di cancro al seno deve essere stata confermata istologicamente o citologicamente in qualsiasi momento

• I pazienti con metastasi non ossee (oltre alle metastasi ossee) sono ammessi se:

  • Cinque o meno metastasi viscerali (=<4 cm di dimensione) e asintomatiche (esclusi i linfonodi)
  • Linfonodi ingrossati =< 4 cm
• Pazienti con malattia HER2 negativa (rapporto di negatività HER2 mediante immunoistochimica [IHC] o ibridazione in situ fluorescente [FISH] secondo i criteri delle linee guida dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). Possono essere arruolati carcinoma mammario positivo al recettore ormonale (recettore degli estrogeni [ER] e/o recettore del progesterone [PR]) e triplo negativo (ER-negativo, PR-negativo e nessuna sovraespressione di HER2). Lo stato del recettore ormonale sarà determinato presso l'istituzione locale. La negatività di ER e PR sarà definita come colorazione tumorale < 1% mediante IHC
• La paziente deve essere idonea a ricevere la terapia con paclitaxel per il trattamento del cancro al seno. I pazienti con malattia positiva per i recettori ormonali devono essere progrediti con almeno una precedente linea di terapia ormonale e un inibitore CDK4/6 nel contesto metastatico per essere idonei (tranne se il paziente presentava una controindicazione o una tossicità intollerabile con l'uso di questi agenti). Sono consentite precedenti radiazioni e chemioterapia per il trattamento del carcinoma mammario metastatico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (con l'eccezione di < 3 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN istituzionale (=< 5 ULN per i pazienti con metastasi epatiche)
• Creatinina =< 1,5 x ULN istituzionale O velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Emoglobina > 10 g/dL
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate asintomatiche sono consentiti se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al sistema nervoso centrale (SNC), come accertato dall'esame clinico o dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o TAC ) durante il periodo di screening
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio. Storia di altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento negli ultimi 3 anni o displasia del midollo osseo come la sindrome mielodisplastica (MDS) non è consentita
• I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• È richiesto l'uso concomitante di bifosfonati o denosumab (tranne in caso di controindicazione medica come ipocalcemia o preoccupazione per l'osteonecrosi della mandibola). Se non assume già agenti che modificano l'osso, il paziente deve iniziare tale terapia entro un mese prima dell'inizio del trattamento in studio
• Gli effetti del radio-223 dicloruro sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti radiofarmaceutici che emettono particelle alfa così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. I soggetti in pre-menopausa così come i soggetti con radiazioni ovariche o trattamento concomitante con un agonista/antagonista LH-RH devono avere un test di gravidanza negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come raccomandato dai loro medici curanti. I soggetti in età fertile sessualmente attivi e i loro partner maschi devono accettare di utilizzare, durante il periodo di trattamento e per 6 mesi dopo l'ultima dose di radio-223 dicloruro, 2 metodi contraccettivi affidabili e accettabili utilizzati contemporaneamente: a) metodo di barriera come a) preservativi (maschili o femminili) con agente spermicida o b) diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, combinati con un metodo di controllo delle nascite non ormonale altamente efficace come un dispositivo intrauterino. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione e non donare lo sperma prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento del Radium-223 dicloruro
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno ammessi anche i partecipanti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un legale rappresentante (LAR) e/o un familiare
• Nessun precedente paclitaxel in ambito metastatico entro 2 anni prima dell'inizio del radio-223 dicloruro. Nessun precedente paclitaxel in ambiente adiuvante o neoadiuvante entro 6 mesi prima dell'inizio del radio-223 dicloruro

Criteri di esclusione:

• Pazienti con neuropatia periferica > grado 1
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi (AE) a causa di una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o immunoterapia con inibitore del checkpoint entro 4 settimane prima del trattamento. Sono esclusi i pazienti che ricevono radioterapia o terapia ormonale nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento. Per i pazienti in terapia di prova prima dell'arruolamento nello studio, è richiesto un periodo di sospensione pari a 6 volte l'emivita degli agenti sperimentali precedentemente somministrati prima di iniziare il radio-223 dicloruro
• Precedente terapia con radionuclidi (ad esempio, stronzio, samario, renio, radio)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali. È consentita la vaccinazione per la sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) così come qualsiasi terapia richiesta per il trattamento dell'infezione da malattia da coronavirus attiva 2019 (COVID-19)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al radio-223 dicloruro o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Pazienti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché il radio-223 dicloruro è un agente radiofarmaceutico che emette particelle alfa con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con radio-223 dicloruro, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con radio-223 dicloruro. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Compressione del midollo spinale imminente/confermata, frattura patologica nelle ossa portanti o lesione ossea con componente di tessuto molle a meno che non trattata in modo appropriato con radiazioni e/o intervento chirurgico prima di iniziare il processo
• Precedente radioterapia esterna con emicorpo
• I pazienti non devono avere un'infezione attiva che richieda un trattamento sistemico

• I pazienti non devono usare farmaci immunosoppressivi = < 7 giorni dalla registrazione, AD ECCEZIONE di quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente
  • È consentito l'uso di steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con TAC).
• Pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa
• Pazienti con un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/intervallo QT corretto (QTc) (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 480 millisecondi [ms]) (grado 1 CTCAE) utilizzando la formula di correzione QT di Fridericia
• Pazienti con una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (TdP) (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
• L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc
• Aspettativa di vita < 6 mesi