Testen van de toevoeging van radiumtherapie (radium-223-dichloride) aan de gebruikelijke chemotherapiebehandeling (paclitaxel) voor gevorderde borstkanker die zich tot op de botten heeft verspreid

Inclusiecriteria:

• Vrouwen of mannen met gemetastaseerde borstkanker met twee of meer botmetastasen geïdentificeerd door technetium Tc-99m (99mTc) botscintigrafie en/of computertomografie (CT), ten minste één van deze botlaesies mag niet zijn behandeld met eerdere bestralingstherapie
• Een diagnose van borstkanker moet op elk moment histologisch of cytologisch zijn bevestigd

• Patiënten met niet-botmetastasen (naast botmetastasen) zijn toegestaan ​​als:

  • Vijf of minder viscerale metastasen (= < 4 cm groot) en asymptomatisch (exclusief lymfeklieren)
  • Vergrote lymfeklieren =< 4 cm
• Patiënten met HER2-negatieve ziekte (HER2-negativiteit door immunohistochemie [IHC] of fluorescerende in situ hybridisatie [FISH] ratio volgens de criteria van de American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). Hormoonreceptorpositieve (oestrogeenreceptor [ER]-positieve en/of progesteronreceptor [PR]-positieve) en triple-negatieve (ER-negatieve, PR-negatieve en geen overexpressie van HER2) borstkanker kunnen worden ingeschreven. De status van de hormoonreceptor wordt bepaald in de lokale instelling. ER- en PR-negativiteit wordt gedefinieerd als < 1% tumorkleuring door IHC
• De patiënt moet in aanmerking komen voor behandeling met paclitaxel voor de behandeling van borstkanker. Patiënten met hormoonreceptor-positieve ziekte moeten progressie hebben gemaakt op ten minste één eerdere lijn van hormoontherapie en een CDK4/6-remmer in de gemetastaseerde setting om in aanmerking te komen (behalve als de patiënt een contra-indicatie of ondraaglijke toxiciteit had bij het gebruik van deze middelen). Eerdere bestraling en chemotherapie voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker is toegestaan
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (met uitzondering van < 3 mg/dL voor patiënten met de ziekte van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele ULN (=< 5 ULN voor patiënten met levermetastasen)
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN OF glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobine > 10 g/dL
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met tekenen van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met asymptomatische, behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als er gedurende ten minste 4 weken na op het centrale zenuwstelsel (CZS) gerichte behandeling geen bewijs is van progressie, zoals vastgesteld door klinisch onderzoek of beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of CT-scan). ) tijdens de screeningperiode
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Geschiedenis van andere actieve maligniteiten waarvoor behandeling nodig is in de afgelopen 3 jaar of beenmergdysplasie zoals myelodysplastisch syndroom (MDS) is niet toegestaan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Gelijktijdig gebruik van bisfosfonaten of denosumab is vereist (behalve bij medische contra-indicaties zoals hypocalciëmie of bezorgdheid over osteonecrose van de kaak). Als de patiënt nog geen botmodificerende middelen gebruikt, moet hij binnen een maand voor aanvang van de studiebehandeling met een dergelijke therapie beginnen
• De effecten van radium-223-dichloride op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat radiofarmaceutica die alfadeeltjes uitzenden, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Premenopauzale proefpersonen en proefpersonen met ovariële bestraling of gelijktijdige behandeling met een LH-RH-agonist/antagonist moeten een negatieve zwangerschapstest hebben en ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals aanbevolen door hun behandelend arts. Proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn en hun mannelijke partners moeten ermee instemmen om tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis radium-223-dichloride twee betrouwbare en aanvaardbare anticonceptiemethoden tegelijk te gebruiken: a) barrièremethode zoals a) condooms (mannelijk of vrouwelijk) met zaaddodend middel of b) pessarium of pessarium met zaaddodend middel, gecombineerd met een zeer effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode zoals een spiraaltje. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken en geen sperma te doneren voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van Radium-223-dichloride
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen. Deelnemers met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Geen eerdere paclitaxel in een gemetastaseerde setting binnen 2 jaar voorafgaand aan de start met radium-223 dichloride. Geen eerdere paclitaxel in adjuvante of neoadjuvante setting binnen 6 maanden voorafgaand aan de start met radium-223 dichloride

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met perifere neuropathie > graad 1
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de behandeling chemotherapie of immunotherapie met checkpoint-remmer hebben gehad. Patiënten die binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling bestraald of hormoontherapie krijgen, zijn uitgesloten. Voor patiënten die proefbehandeling ondergaan voorafgaand aan de studie-inschrijving, is een wash-outperiode van 6 keer de halfwaardetijd van eerder toegediende onderzoeksgeneesmiddelen vereist voordat met radium-223-dichloride wordt begonnen
• Voorafgaande therapie met radionucliden (bijv. strontium, samarium, rhenium, radium)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Vaccinatie voor ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is toegestaan, evenals elke therapie die nodig is voor de behandeling van actieve coronavirusziekte 2019 (COVID-19) infectie
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als radium-223-dichloride of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten met psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat radium-223-dichloride een radiofarmaceutisch middel is dat alfadeeltjes uitzendt en mogelijk teratogene of abortieve effecten kan hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met radium-223-dichloride, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met radium-223-dichloride. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Dreigende/gevestigde compressie van het ruggenmerg, pathologische breuk in gewichtdragende botten of botlaesie met component van zacht weefsel, tenzij op passende wijze behandeld met bestraling en/of operatie voordat aan het onderzoek wordt begonnen
• Voorafgaande hemibody externe radiotherapie
• Patiënten mogen geen actieve infectie hebben die systemische behandeling vereist

• Patiënten mogen geen immunosuppressieve medicatie gebruiken =< 7 dagen na registratie, BEHALVE het volgende:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses =< 10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) is toegestaan
• Patiënten met de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
• Patiënten met een duidelijke basislijnverlenging van het QT/gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 480 milliseconden [ms]) (CTCAE-graad 1) met behulp van Fridericia's QT-correctieformule
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor Torsades de Pointes (TdP) (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom)
• Het gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen
• Levensverwachting < 6 maanden