Prueba de la adición de terapia con radio (dicloruro de radio-223) al tratamiento de quimioterapia habitual (paclitaxel) para el cáncer de mama avanzado que se ha propagado a los huesos

Criterios de inclusión:

• Mujeres u hombres con cáncer de mama metastásico con dos o más metástasis óseas identificadas mediante gammagrafía ósea con tecnecio Tc-99m (99mTc) y/o tomografía computarizada (TC), al menos una de estas lesiones óseas no debe haber sido tratada con radioterapia previa
• Un diagnóstico de cáncer de mama debe haberse confirmado histológica o citológicamente en cualquier momento.

• Se permiten pacientes con metástasis no óseas (además de las metástasis óseas) si:

  • Cinco o menos metástasis viscerales (=< 4 cm de tamaño) y asintomáticas (sin incluir los ganglios linfáticos)
  • Ganglios linfáticos agrandados = < 4 cm
• Pacientes con enfermedad HER2 negativa (HER2 negativa por inmunohistoquímica [IHC] o proporción de hibridación in situ fluorescente [FISH] de acuerdo con los criterios de la guía de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). El cáncer de mama positivo para receptores de hormonas (receptor de estrógeno [ER] positivo y/o receptor de progesterona [PR] positivo) y triple negativo (ER negativo, PR negativo y sin sobreexpresión de HER2) puede incluirse. El estado del receptor hormonal se determinará en la institución local. La negatividad de ER y PR se definirá como < 1% de tinción tumoral por IHC
• El paciente debe ser elegible para recibir terapia con paclitaxel para el tratamiento de su cáncer de mama. Los pacientes con enfermedad con receptores de hormonas positivos deben haber progresado con al menos una línea previa de terapia hormonal y un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico para ser elegibles (excepto si el paciente tenía una contraindicación o toxicidad intolerable con el uso de estos agentes). Se permite la radiación y la quimioterapia previas para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (con la excepción de < 3 mg/dL para pacientes con enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 3 x ULN institucional (=< 5 ULN para pacientes con metástasis hepática)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Se permiten pacientes con metástasis cerebrales tratadas asintomáticas si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al sistema nervioso central (SNC), según lo determinado por examen clínico o imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada). ) durante el período de selección
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. No se permiten antecedentes de otras neoplasias malignas activas que requieran tratamiento en los últimos 3 años o displasia de la médula ósea, como el síndrome mielodisplásico (SMD).
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la clasificación funcional de la New York Heart Association. Para ser elegible para este estudio, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Se requiere el uso concomitante de bisfosfonatos o denosumab (excepto en caso de contraindicación médica como hipocalcemia o preocupación por la osteonecrosis de la mandíbula). Si aún no está tomando agentes modificadores óseos, el paciente debe iniciar dicha terapia dentro de un mes antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Se desconocen los efectos del dicloruro de radio-223 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes radiofarmacéuticos emisores de partículas alfa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los sujetos premenopáusicos, así como los sujetos con radiación ovárica o tratamiento concomitante con un agonista/antagonista de LH-RH deben tener una prueba de embarazo negativa y estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado según lo recomendado por sus médicos tratantes. Los sujetos en edad fértil que son sexualmente activos y sus parejas masculinas deben aceptar utilizar, durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de dicloruro de radio-223, 2 métodos anticonceptivos confiables y aceptables utilizados simultáneamente: a) método de barrera tales como a) condones (masculinos o femeninos) con agente espermicida o b) diafragma o capuchón cervical con espermicida, combinado con un método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz, como un dispositivo intrauterino. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado y no donar esperma antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar el dicloruro de radio-223.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
• Sin paclitaxel previo en un entorno metastásico dentro de los 2 años anteriores al inicio del dicloruro de radio-223. Sin paclitaxel previo en tratamiento adyuvante o neoadyuvante dentro de los 6 meses anteriores al inicio del dicloruro de radio-223

Criterio de exclusión:

• Pacientes con neuropatía periférica > grado 1
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos (EA) debido a una terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de la alopecia
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o inmunoterapia con inhibidores de puntos de control dentro de las 4 semanas previas al tratamiento. Se excluyen los pacientes que reciben radioterapia o terapia hormonal dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento. Para los pacientes en terapia de prueba antes de la inscripción en el estudio, se requiere un período de lavado de 6 veces la vida media de los agentes en investigación administrados previamente antes de comenzar con el dicloruro de radio-223.
• Terapia previa con radionúclidos (p. ej., estroncio, samario, renio, radio)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación. Se permite la vacunación contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), así como cualquier terapia requerida para el tratamiento de la infección activa por coronavirus 2019 (COVID-19)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al dicloruro de radio-223 u otros agentes utilizados en el estudio
• Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el dicloruro de radio-223 es un agente radiofarmacéutico emisor de partículas alfa con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de EA en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dicloruro de radio-223, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dicloruro de radio-223. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Compresión de la médula espinal inminente/establecida, fractura patológica en huesos que soportan peso o lesión ósea con componente de tejido blando a menos que se trate adecuadamente con radiación y/o cirugía antes de comenzar el ensayo
• Radioterapia externa hemicorporal previa
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera tratamiento sistémico.

• Los pacientes no deben usar medicamentos inmunosupresores = < 7 días de registro, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Se permiten esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa
• Pacientes con una marcada prolongación inicial del intervalo QT/intervalo QT corregido (QTc) (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 480 milisegundos [ms]) (CTCAE grado 1) usando la fórmula de corrección QT de Fridericia
• Pacientes con antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (TdP) (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• El uso de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc
• Esperanza de vida < 6 meses