Testování přidání radiové terapie (Radium-223 dichlorid) k obvyklé chemoterapeutické léčbě (paklitaxel) u pokročilého karcinomu prsu, který se rozšířil do kostí

Kritéria pro zařazení:

• Ženy nebo muži s metastatickým karcinomem prsu se dvěma nebo více kostními metastázami identifikovanými kostní scintigrafií techneciem Tc-99m (99mTc) a/nebo počítačovou tomografií (CT), alespoň jedna z těchto kostních lézí nesmí být léčena předchozí radiační terapií
• Diagnóza rakoviny prsu musí být kdykoli histologicky nebo cytologicky potvrzena

• Pacienti s nekostními metastázami (kromě kostních metastáz) jsou povoleni, pokud:

  • Pět nebo méně viscerálních metastáz (=< 4 cm velké) a asymptomatické (bez lymfatických uzlin)
  • Zvětšené lymfatické uzliny =< 4 cm
• Pacienti s HER2 negativním onemocněním (HER2 negativita podle imunohistochemie [IHC] nebo poměr fluorescenční in situ hybridizace [FISH] podle kritérií pokynů Americké společnosti klinické onkologie-College of American Pathologists) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). Mohou být zařazeny hormonální receptory pozitivní (estrogenový receptor [ER]-pozitivní a/nebo progesteronový receptor [PR]-pozitivní), stejně jako triple-negativní (ER-negativní, PR-negativní a žádná nadměrná exprese HER2) karcinom prsu. Stav hormonálních receptorů bude stanoven v místní instituci. ER a PR negativita bude definována jako < 1 % zabarvení nádoru pomocí IHC
• Pacientka musí být způsobilá k léčbě paklitaxelem k léčbě rakoviny prsu. Pacienti s onemocněním pozitivním na hormonální receptory by měli progredovat alespoň na jedné předchozí linii hormonální terapie a inhibitoru CDK4/6 v metastatickém nastavení, aby byli způsobilí (kromě případů, kdy pacient měl kontraindikaci nebo netolerovatelnou toxicitu při použití těchto látek). Předchozí ozařování a chemoterapie pro léčbu metastatického karcinomu prsu je povolena
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (s výjimkou < 3 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN (=< 5 ULN pro pacienty s jaterními metastázami)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN NEBO glomerulární filtrace (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2
• Hemoglobin > 10 g/dl
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s asymptomatickými, léčenými metastázami do mozku jsou povoleni, pokud po léčbě řízené centrálním nervovým systémem (CNS) nejsou žádné známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením nebo zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo CT sken ) během období prověřování
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti hodnoceného režimu. Anamnéza jiné aktivní malignity vyžadující léčbu během posledních 3 let nebo dysplazie kostní dřeně, jako je myelodysplastický syndrom (MDS), není povolena
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Je vyžadováno současné užívání bisfosfonátů nebo denosumabu (kromě případů, kdy je to lékařská kontraindikace, jako je hypokalcémie nebo obavy z osteonekrózy čelisti). Pokud pacient již neužíval látky upravující kost, musí takovou terapii zahájit do jednoho měsíce před zahájením studijní léčby
• Účinky dichloridu radia-223 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože radiofarmaka emitující alfa částice, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známá jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Subjekty v premenopauzálním období, stejně jako subjekty s ozařováním vaječníků nebo souběžnou léčbou agonistou/antagonistou LH-RH musí mít negativní těhotenský test a musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce podle doporučení jejich ošetřujícího lékaře. Subjekty ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, a jejich mužští partneři musí souhlasit s tím, že během léčebného období a 6 měsíců po poslední dávce dichloridu radium-223 budou používat současně 2 spolehlivé a přijatelné metody antikoncepce: a) bariérovou metodu jako jsou a) kondomy (mužské nebo ženské) se spermicidním činidlem nebo b) bránice nebo cervikální čepice se spermicidem v kombinaci s vysoce účinnou nehormonální metodou kontroly porodnosti, jako je nitroděložní tělísko. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce a nedarovat sperma před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení radium-223 dichloridu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Způsobilí budou také účastníci se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) a/nebo rodinného příslušníka.
• Bez předchozího paklitaxelu v metastatickém stavu během 2 let před zahájením podávání radium-223 dichloridu. Žádný předchozí paklitaxel v adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě během 6 měsíců před zahájením léčby dichloridem radium-223

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s periferní neuropatií > 1. stupně
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo imunoterapii s inhibitorem kontrolního bodu během 4 týdnů před léčbou. Pacienti, kteří podstoupí radiační nebo hormonální terapii během 2 týdnů před léčbou, jsou vyloučeni. U pacientů na zkušební léčbě před zařazením do studie je vyžadována vymývací perioda 6násobku poločasu dříve podávaných hodnocených látek před zahájením podávání radium-223 dichloridu
• Předchozí terapie radionuklidy (např. stroncium, samarium, rhenium, radium)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. Očkování proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) je povoleno, stejně jako jakákoliv terapie, která je nutná pro léčbu aktivní infekce coronavirus disease 2019 (COVID-19)
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako dichlorid radium-223 nebo jiné látky použité ve studii
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože chlorid radium-223 je radiofarmakum emitující částice alfa s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dichloridem radium-223, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dichloridem radium-223. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Blížící se/prokázaná komprese míchy, patologická zlomenina v kostech nesoucích váhu nebo kostní léze se složkou měkkých tkání, pokud se před zahájením pokusu neléčí vhodným ozařováním a/nebo chirurgickým zákrokem
• Předchozí zevní radioterapie hemibody
• Pacienti nesmí mít aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu

• Pacienti nesmí používat imunosupresivní léky =< 7 dní od registrace, S VÝJIMKOU následujících:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření) jsou povoleny
• Pacienti s Crohnovou chorobou nebo ulcerózní kolitidou
• Pacienti s výrazným základním prodloužením QT/upraveného QT intervalu (QTc) (např. opakovaným průkazem QTc intervalu > 480 milisekund [ms]) (CTCAE stupeň 1) pomocí Fridericia's korekčního vzorce QT
• Pacienti s anamnézou dalších rizikových faktorů pro Torsades de Pointes (TdP) (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
• Současné užívání léků, které prodlužují QT/QTc interval
• Předpokládaná délka života < 6 měsíců