Testando a adição de terapia de rádio (dicloreto de rádio-223) ao tratamento de quimioterapia usual (paclitaxel) para câncer de mama avançado que se espalhou para os ossos

Critério de inclusão:

• Mulheres ou homens com câncer de mama metastático com duas ou mais metástases ósseas identificadas por cintilografia óssea com tecnécio Tc-99m (99mTc) e/ou tomografia computadorizada (TC), pelo menos uma dessas lesões ósseas não deve ter sido tratada com radioterapia prévia
• Um diagnóstico de câncer de mama deve ter sido confirmado histologicamente ou citologicamente a qualquer momento

• Pacientes com metástases não ósseas (além de metástases ósseas) são permitidos se:

  • Cinco ou menos metástases viscerais (=< 4 cm de tamanho) e assintomáticas (não incluindo linfonodos)
  • Linfonodos aumentados = < 4 cm
• Pacientes com doença HER2 negativa (negatividade HER2 por imuno-histoquímica [IHC] ou proporção de hibridização in situ fluorescente [FISH] de acordo com os critérios de orientação da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists) (Hammond et al., 2010; Wolff et al. , 2013). Câncer de mama positivo para receptor de hormônio (receptor de estrogênio [ER] positivo e/ou receptor de progesterona [PR] positivo), bem como triplo negativo (ER negativo, PR negativo e sem superexpressão de HER2) pode ser inscrito. O status do receptor hormonal será determinado na instituição local. A negatividade de ER e PR será definida como <1% de coloração tumoral por IHC
• O paciente deve ser elegível para receber terapia com paclitaxel para o tratamento de seu câncer de mama. Pacientes com doença receptora hormonal positiva devem ter progredido em pelo menos uma linha anterior de terapia hormonal e um inibidor de CDK4/6 no cenário metastático para serem elegíveis (exceto se o paciente tiver uma contraindicação ou toxicidade intolerável com o uso desses agentes). Radiação e quimioterapia prévias para o tratamento de câncer de mama metastático são permitidas
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (com exceção de < 3 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional (= < 5 LSN para pacientes com metástase hepática)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional OU taxa de filtração glomerular (TFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2
• Hemoglobina > 10 g/dL
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas assintomáticas são permitidos se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao sistema nervoso central (SNC), conforme verificado por exame clínico ou imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada ) durante o período de exibição
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo. História de outra malignidade ativa que requer tratamento nos últimos 3 anos ou displasia da medula óssea, como síndrome mielodisplásica (SMD), não é permitida
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• O uso concomitante de bisfosfonatos ou denosumabe é necessário (exceto se houver contraindicação médica, como hipocalcemia ou preocupação com osteonecrose da mandíbula). Se ainda não estiver usando agentes modificadores ósseos, o paciente deve iniciar tal terapia dentro de um mês antes do início do tratamento do estudo
• Os efeitos do dicloreto de rádio-223 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes radiofarmacêuticos emissores de partículas alfa, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Indivíduos na pré-menopausa, bem como indivíduos com radiação ovariana ou tratamento concomitante com um agonista/antagonista de LH-RH, devem ter um teste de gravidez negativo e concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme recomendado por seus médicos assistentes. Indivíduos com potencial para engravidar sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em utilizar, durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose de dicloreto de rádio-223, 2 métodos confiáveis ​​e aceitáveis ​​de contracepção usados ​​simultaneamente: a) método de barreira como a) preservativos (masculinos ou femininos) com agente espermicida ou b) diafragma ou capuz cervical com espermicida, combinado com um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz, como um dispositivo intra-uterino. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada e não doar esperma antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão do dicloreto de rádio-223
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão elegíveis participantes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) e/ou familiar disponível
• Nenhum paclitaxel anterior em cenário metastático dentro de 2 anos antes do início do dicloreto de rádio-223. Nenhum paclitaxel anterior em configuração adjuvante ou neoadjuvante dentro de 6 meses antes do início do dicloreto de rádio-223

Critério de exclusão:

• Pacientes com neuropatia periférica > grau 1
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos (EAs) devido à terapia anticancerígena anterior (ou seja, apresentam toxicidades residuais > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que receberam quimioterapia ou imunoterapia com inibidor de checkpoint nas 4 semanas anteriores ao tratamento. Pacientes que recebem terapia de radiação ou terapia hormonal dentro de 2 semanas antes do tratamento são excluídos. Para pacientes em terapia experimental antes da inscrição no estudo, é necessário um período de washout de 6 vezes a meia-vida dos agentes experimentais administrados anteriormente antes de iniciar o dicloreto de rádio-223
• Terapia anterior com radionuclídeos (por exemplo, estrôncio, samário, rênio, rádio)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental. A vacinação para a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é permitida, bem como qualquer terapia necessária para o tratamento da infecção ativa por doença de coronavírus 2019 (COVID-19)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao dicloreto de rádio-223 ou outros agentes usados ​​no estudo
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o dicloreto de rádio-223 é um radiofármaco emissor de partículas alfa com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de EAs em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dicloreto de rádio-223, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dicloreto de rádio-223. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Compressão iminente/estabelecida da medula espinhal, fratura patológica em ossos que suportam peso ou lesão óssea com componente de tecido mole, a menos que seja tratado conforme apropriado com radiação e/ou cirurgia antes de iniciar o teste
• Radioterapia externa prévia do hemicorpo
• Os pacientes não devem ter uma infecção ativa que requeira tratamento sistêmico

• Os pacientes não devem usar medicação imunossupressora =< 7 dias de registro, EXCETO para o seguinte:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticoides sistêmicos em doses fisiológicas = < 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) são permitidos
• Pacientes com doença de Crohn ou colite ulcerosa
• Pacientes com um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/intervalo QT corrigido (QTc) (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc > 480 milissegundos [ms]) (CTCAE grau 1) usando a fórmula de correção QT de Fridericia
• Pacientes com histórico de fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes (TdP) (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
• O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc
• Expectativa de vida < 6 meses