Пембролизумаб и тамоксифен с вориностатом или без него для лечения рака молочной железы с положительным рецептором эстрогена

Критерии включения:

• Женщины или мужчины в пре- и постменопаузе с гистологическим или цитологическим подтверждением рака молочной железы IV стадии ER+
• > 10 % экспрессии двойного окрашивания PD-1/цитотоксического Т-лимфоцитарно-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) в клетках кластера дифференцировки 8 (CD8) в опухоли или крови или > 5 % экспрессии PD-1/CTLA-4 двойное окрашивание на CD4 в крови (только).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1
• Понимать и добровольно подписывать информированное согласие до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием, и быть в состоянии придерживаться графика визитов в рамках исследования и других требований протокола
• Согласие на парную биопсию опухоли
• Опухоль, поддающаяся измерению по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
• В соответствии с Надлежащей клинической практикой любая токсичность, связанная с предшествующей терапией, которая, по мнению исследователя, потенциально может ухудшиться при терапии анти-PD1, должна быть разрешена до степени ниже 1.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (можно переливать по клиническим показаниям)
• Тромбоциты (плт) >= 100 x 10^9/л
• Калий в пределах нормы или корректируется добавками
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 5,0 x ВГН при наличии опухоли печени
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 60 мл/мин.

• Женщины детородного возраста (определяются как половозрелые женщины, которые):

  • Не подвергался гистерэктомии (хирургическое удаление матки) или двусторонней овариэктомии (хирургическое удаление обоих яичников) или,

  • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)

    • Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения у женщин детородного возраста (FCBP) и готовность придерживаться приемлемых форм или противозачаточных средств (одобренный врачом метод контрацепции (пероральный, инъекционный или имплантируемый гормональный контрацептив; перевязка маточных труб); - маточная спираль; барьерный контрацептив со спермицидом; или партнер, подвергшийся вазэктомии)
• Все участники женского и мужского пола должны согласиться использовать одобренные средства контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 18 недель после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение пембролизумабом или другим PD-(L)1
• Любое серьезное заболевание, лабораторные отклонения, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он / она будет участвовать в исследовании.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, требующее стероидов, или текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg)) или гепатит C (например, обнаружена рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита C (HCV) [качественный])
• Имеет историю вируса гепатита B (HBV)
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Симптоматические метастазы в центральную нервную систему. Допускаются субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие лечение и стабильные в течение 6 недель.
• Постоянная диарея или мальабсорбция >= Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) степени 2, несмотря на медикаментозное лечение
• Нестабильная стенокардия, значительная сердечная аритмия или застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• Предшествующее системное противораковое лечение или исследовательские методы = < 5 периодов полувыведения или 4 недели, в зависимости от того, что короче, до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии (за исключением алопеции)
• Активное аутоиммунное заболевание, за исключением витилиго или гипотиреоза.
• Активное и постоянное использование стероидов, за исключением лечения, не всасывающегося системно (например, ингаляционная или местная стероидная терапия при астме, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), аллергическом рините)
• Обширное хирургическое вмешательство = менее 2 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии.
• Беременные или кормящие грудью
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Известная история туберкулеза
• Известная аллергическая реакция или непереносимость тамоксифена
• Пациенты с тромбозом глубоких вен (ТГВ) в анамнезе должны получать терапевтические или профилактические антикоагулянты.