Исследование по оценке безопасности, эффективности и фармакокинетики ипатасертиба в комбинации с атезолизумабом и доцетакселом при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (мКРРПЖ).

Критерии включения:

• Возможность соблюдения протокола исследования.
• Аденокарцинома предстательной железы без мелкоклеточных или нейроэндокринных признаков.
• Метастатическое заболевание, которое нельзя лечить с лечебной целью.
• Хирургическая или медикаментозная кастрация при уровне тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл (1,7 нМ).
• Для участников, получавших лечение аналогами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, начальная терапия >= за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата и продолжение терапии на протяжении всего исследуемого лечения.
• Прогрессирование рака простаты.
• Получение по крайней мере одной предшествующей линии АР-таргетной терапии второго поколения.
• Для участников Части А исследования: поддающееся измерению заболевание внутренних органов или поддающаяся измерению внетазовая лимфаденопатия в соответствии с RECIST v1.1.
• Для участников части B исследования: либо измеримое заболевание внутренних органов, либо измеримая внетазовая лимфаденопатия по RECIST v1.1, либо поражение костей при сканировании костей, либо и то, и другое.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев.
• Способность проглотить пероральный исследуемый препарат.
• Адекватная функция органов и костного мозга.
• Разрешенная или стабилизированная токсичность, возникшая в результате предыдущей терапии, до степени 1 (за исключением алопеции и невропатии).
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы.

Критерий исключения:

• Предварительное лечение ингибитором AKT, PI3K или mTOR.
• Предшествующее лечение радием или другими терапевтическими радиофармпрепаратами при раке предстательной железы.
• Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX-40, CD137). ).
• Предшествующее лечение мКРРПЖ доцетакселом или другим химиотерапевтическим агентом.
• Лечение исследуемой терапией в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
• История или известное наличие метастазов в центральной нервной системе, включая лептоменингеальный карциноматоз.
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
• Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование.
• Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для местного регионарного лечения, если это целесообразно, до включения в исследование.
• Малые хирургические вмешательства, не связанные с исследованием = < 5 дней или обширные (инвазивные) хирургические вмешательства = < 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Активный гепатит B и C (HBV/HCV).
• Известная ВИЧ-инфекция.
• Неконтролируемый плеврит, перикардиальный выпот или асцит.
• Злоупотребление наркотиками или алкоголем в течение 12 месяцев до скрининга, по мнению следователя.
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному всасыванию.
• Серьезная инфекция, требующая приема антибиотиков в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, исключают безопасное участие участника в исследовании и его завершение.
• История другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до регистрации.
• История клинически значимой сердечно-сосудистой дисфункции.
• Наличие любого другого состояния, метаболической дисфункции, данных физического осмотра или результатов лабораторных исследований, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать участника непригодным для включения в исследование. .

Критерии исключения, специфичные для ипатасертиба:

• Сахарный диабет 1 или 2 типа, требующий инсулина при включении в исследование.
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе (например, болезнь Крона и язвенный колит) или активное воспаление кишечника (например, дивертикулит).
• Степень >= 2 неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия или гипертриглицеридемия.
• Лечение сильным ингибитором CYP3A или сильным индуктором CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения этого лечения (в зависимости от того, что дольше) до начала приема исследуемого препарата.

Критерии исключения, специфичные для атезолизумаба:

• Активное или история аутоиммунного заболевания или иммунодефицита.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки.
• Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения атезолизумабом или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомяка или рекомбинантным человеческим антителам.
• Лечение системными иммуностимуляторами в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Необходимость хронической терапии кортикостероидами > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы других противовоспалительных кортикостероидов или иммунодепрессантов при хроническом заболевании.
• Лечение системными иммунодепрессантами в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов в ходе исследования.

Критерии исключения, специфичные для доцетаксела:

• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту доцетаксела, включая его вспомогательное вещество полисорбат 80.
• Периферическая невропатия >= 2 степени.