Изучение эффективности альбумина при циррозе печени со спонтанным бактериальным перитонитом при низком риске развития ОПП

Цель: сравнить эффективность альбумина по сравнению с плацебо в отношении развития или прогрессирования ОПП у пациентов с циррозом печени и спонтанным бактериальным перитонитом, которые имеют низкий риск развития ОПП (т.е. уровень билирубина в сыворотке крови).

• Основная цель: оценить долю пациентов, у которых развилось ОПП к 7-му дню.
• Второстепенные цели:
• Сравнить разрешение САД на 2-й и 5-й день в обеих группах.
• Для измерения изменений PRA, TNF-α, IL-6 на 7-й день
• Измерить изменения резистивного индекса почек на 7-й день.
• Сравнить смертность на 7 и 28 день в обеих группах.

Методология:

1. Доза и продолжительность инфузии альбумина/плацебо в обе конечности: - Доза альбумина составляла 1,5 г/кг массы тела, вводившаяся в течение 6 часов после диагностики САД в течение 12 часов, с последующей дополнительной инфузией 1,0 г/кг. на 3-й день в течение 12 часов. Другая рука получает такое же количество изотонической жидкости, как физиологический раствор или плазмалит.
2. Почечный резистивный индекс будет проводиться с помощью а) высокочастотного датчика (5 МГц) вместе с использованием цветного или энергетического допплера, чтобы помочь локализовать сосуд. к медуллярным пирамидам. Измерения будут повторяться в разных частях обоих органов (верхней, срединной и нижней), когда будут получены по крайней мере три воспроизводимые формы волны. RRI будет рассчитываться по следующей формуле: (пиковая систолическая скорость - конечная диастолическая скорость)/пиковая систолическая скорость, и будет учитываться среднее значение трех измерений для каждой почки. Значение RRI 0,60 ± 0,01 (среднее значение ± стандартное отклонение) обычно считается нормальным, а значение 0,70 большинством авторов считается верхним нормальным порогом. Чтобы максимизировать размер формы сигнала, следует позаботиться об использовании самой низкой частоты повторения импульсов без наложения спектров, максимально возможного усиления без шума и минимального настенного фильтра. Пациент будет проходить RRI в день 0 и день 7.
3. PRA, TNF-A и IL-6: - Измерение на 0-й и 7-й день PRA измеряют путем образования AngI (ангиотензина I) из эндогенного ангиотензиногена с последующим измерением образованного AngI с помощью РИА. Хотя измерение PRA удобно для оценки биологической активности рениновой системы, оно может не обязательно отражать реальную концентрацию активного ренина. IL-6 измеряют с помощью наборов IL-6 ELISA. TNF-альфа измеряют с помощью проточной цитометрии.
4. Антибиотики, используемые при СБП: - Золотой стандарт лечения состоит из цефалоспоринов третьего поколения, особенно цефотаксима/цефтриаксона, вводимых внутривенно в дозе 4-8 г/сут в течение минимальной продолжительности 5 дней. (рекомендации AASLD). Если пациент не отвечает, переключитесь на карбапенем (меропенем) с тигециклином или без него. если пациент по-прежнему не отвечает, ему будет назначен GM-CSF.
5. Образцы крови и образцы асцитической жидкости будут собраны и сохранены для измерения нейтрофильной активности (CD66+/CD66-, CD11b) и активности макрофагов (CD 14+, CD 16+, IL-6, TNF-α)

6. Цистатин С в сыворотке и NGAL в моче, маркеры и предикторы повреждения почек, будут измеряться в обеих конечностях.

   Лечение осложнений: -

   • Пациенты, у которых развивается сепсис (наличие SIRS, положительный посев крови); обострение печеночной энцефалопатии >2 степени, варикозное кровотечение или ухудшение клинического состояния; ухудшение ОПП и перегрузка объемом будут управляться в соответствии со стандартными протоколами,
   • Определения: -
   • Спонтанный бактериальный перитонит: - СБП был диагностирован, когда количество полиморфно-ядерных клеток асцитической жидкости (PMN) составляло > 250 клеток/мм3.
   • Разрешение спонтанного бактериального перитонита: - Рекомендуется повторный диагностический парацентез для документирования ответа по снижению количества нейтрофилов в асцитической жидкости более чем на 25% через 48 часов после начала антибиотикотерапии.

   Исследуемая популяция: пациенты с циррозом печени со спонтанным бактериальным перитонитом с исходным уровнем креатинина.

   Дизайн исследования: одноцентровое, двойное слепое (пациент и лечащий врач), плацебо-контролируемое (физиологический раствор), рандомизированное контролируемое исследование — пилотное исследование

   Срок обучения: 1,5 года с даты утверждения этики (2020-2022 гг.)

   Размер выборки с обоснованием: исследование будет проводиться как пилотное, и будут набраны все пациенты с СБП с низким риском развития ОПП. Минимальное количество предметов, которые должны быть зачислены, составляет 100.

   Вмешательство:

   • Пациенты в группе альбумина будут получать человеческий альбумин 20% 1,5 г/кг массы тела (максимум 100 г) в течение 6 часов с момента постановки диагноза в течение 12 часов, а затем 1 г/кг массы тела (максимум 100 г) в течение периода 12 часов после 48 часов диагностики. (D3) наряду со стандартной медикаментозной терапией
   • Пациенты в группе плацебо будут получать аналогичный объем изотонической жидкости (физиологический раствор) в течение того же периода времени вместе со стандартной медикаментозной терапией.
   • Мониторинг и оценка:

   Это РКИ будет проводиться в ILBS в Нью-Дели.

   Следующие данные будут записаны для каждого пациента:

   • Этиология цирроза печени, продолжительность, парацентез большого объема
   • Ж/д желтухи, вздутие живота, отеки ног, изменение чувствительности, рвота кровью или преходящая мелена
   • Рост, вес и ИМТ
   • Исследования: CBC, LFT, PT/INR, KFT.
   • Тяжесть заболевания (по шкале CTP и MELD)
   • День 0 - гемограмма, протромбиновое время/МНО, KFT, LFT, TNF альфа, IL-6, PRA, ABG, посев крови, посев мочи, рентген грудной клетки, R/M мочи, анализ асцитической жидкости на ТСХ, DLC, сахар, белок, альбумин, посев, окрашивание по Граму и NGAL мочи и цистатин C в сыворотке, индекс резистивности почек (RRI) и ЭКГ, ЭХО для объемной перегрузки, диаметр НПВ.
   • ДЕНЬ 2 - гемограмма, KFT, LFT, ABG, рентгенография грудной клетки и анализ асцитической жидкости для ТСХ, DLC, посева, окрашивания по Граму
   • ДЕНЬ 7: - ПРА, ФНО-альфа, ИЛ-6
   • ДЕНЬ 7: - Почечный резистивный индекс,
   • День 28 -- гемограмма, протромбиновое время/ МНО, KFT, LFT
   • Статистический анализ:
   • Непрерывные переменные - Среднее +/- SD
   • Категориальные переменные в процентах (%) или частотах
   • Критерий Стьюдента будет применяться к непрерывным данным по сравнению с двумя группами.
   • Анализ выживаемости, такой как модель Кокса-регрессии и графики Каплана-Меира, будут построены для поиска возможных факторов, ответственных за смертность.
   • Помимо этого, во время анализа данных будут выполняться намерение лечить (ITT) и в соответствии с протоколом (PP).

   Побочные эффекты:

   • Пациенты, получающие альбумин, могут испытывать тошноту, рвоту, лихорадку с ознобом, одышку, свистящее дыхание, перегрузку объемом, анафилактическую реакцию.
   • Правило остановки обучения:

   • В руке альбумина

     • Развитие ОКИ
     • Побочная реакция на препарат
     • Сердечно-легочный компромисс

   • В руке плацебо

     • Развитие ОКИ
     • Развитие септического шока