Тестирование атезолизумаба у людей в возрасте 2–17 лет со светлоклеточной саркомой или запущенной хондросаркомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь документально подтвержденную транслокацию EWSR1/ATF1 или EWSR1/CREB1 или гистологически подтвержденную светлоклеточную саркому, документально подтвержденную обычную хондросаркому 2 или 3 степени или документально подтвержденную дедифференцированную хондросаркому. Заболевание нельзя излечить хирургическим путем.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) на рентгенограмме грудной клетки или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом осмотре
• Пациенты с недавно диагностированной, нерезектабельной, метастатической и поддающейся измерению светлоклеточной саркомой, транслокацией EWSR1/ATF1 или EWSR1/CREB1, обычной хондросаркомой 2 или 3 степени или дедифференцированной хондросаркомой также будут иметь право на участие, если у них будут клинические признаки прогрессирования заболевания (включая анамнез и увеличение физические симптомы). Документация по исследованию будет включать обоснование врача, подтверждающее клиническое прогрессирование заболевания (т. е. усиление боли при опухоли).
• Возраст >= 2 лет в Клиническом центре Национального института рака (NCI) (>= 12 лет в других участвующих центрах)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновски или Лански >= 70%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы (ULN) (однако могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ВГН учреждения (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с поражение печени)
• Щелочная фосфатаза = < 2,5 x ВГН (= < 5 x ВГН для пациентов с подтвержденным поражением печени или метастазами в костях)

• Креатинин:

  • Для взрослых пациентов (>= 18 лет): >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта

  • Для детей (младше 18 лет) креатинин сыворотки в зависимости от возраста и пола выглядит следующим образом:

    • Возраст: от 2 до < 6 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 0,8 (мужчины) 0,8 (женщины)
    • Возраст: от 6 до < 10 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1 (мужчины) 1 (женщины)
    • Возраст: от 10 до < 13 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,2 (мужчины) 1,2 (женщины)
    • Возраст: от 13 до < 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,5 (мужчины) 1,4 (женщины)
    • Возраст: от 16 до < 18 лет; Максимальный креатинин сыворотки (мг/дл): 1,7 (мужчины) 1,4 (женщины)
• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если последующая визуализация головного мозга после терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС), не показывает признаков прогрессирования в течение >= 1 месяца после лечения метастазов в головной мозг.
• Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первых 2 циклов терапии.
• Пациенты с предшествующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Готовность предоставить образцы биопсии для исследовательских целей (только для пациентов >= 18 лет)
• Введение атезолизумаба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представляет риск для плода человека, включая эмбриолетальность. Пациенты женского пола детородного возраста и пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после последнего исследования. дозы исследуемого агента. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии или родитель/опекун, способный сделать то же самое

Критерий исключения:

• Любая предыдущая терапия должна быть завершена >= 4 недель или, если известно, >= 5 периодов полувыведения предшествующего агента (в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование), и участник должен восстановиться до приемлемого уровня после предыдущей токсичности. Пациентам следует отказаться от нитрозомочевины и митомицина С не менее чем за 6 недель. Предварительное радикальное облучение должно быть завершено >= 4 недель или паллиативное облучение должно быть завершено >= 2 недель до включения в исследование, а все связанные в исследовании может иметь право на паллиативную лучевую терапию нецелевых поражений после 2 циклов терапии по усмотрению главного исследователя [PI]). Пациенты, ранее проходившие терапию моноклональными антителами, должны пройти эту терапию >= 6 недель (или 3 периода полувыведения антитела, в зависимости от того, что короче) до включения в протокол (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование). Пациент, который получил кумулятивную дозу антрациклина > 350 мг/м^2 (независимо от кардиопротектора), может быть включен в исследование только в том случае, если его фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиограммы, находится в пределах нормы учреждения.

• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, воздействующими на пути

  • Пациенты, ранее получавшие лечение анти-CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

    • Минимум 12 недель после первой дозы анти-CTLA-4 и > 6 недель после последней дозы
    • Отсутствие в анамнезе тяжелых иммунозависимых побочных эффектов анти-CTLA-4 (Общие терминологические критерии NCI для нежелательных явлений [CTCAE] класс 3 и 4)
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого продукта, в зависимости от того, что короче) до цикла 1, день 1 (минимум 1 неделя между предшествующей терапией и включением в исследование). Пациентам должно быть >= 2 недель с момента введения любого исследуемого препарата в рамках исследования фазы 0 (также называемого «исследованием ранней фазы I» или «исследованием до фазы I», когда вводится субтерапевтическая доза препарата). на усмотрение PI координационного центра, и должны были восстановиться до приемлемого уровня после любых токсичностей
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон-альфа или интерлейкин-2 [альдеслейкин]) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон [> 10 мг/день], циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1 , 1 день.

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и системных минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии. Разрешено использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, при метастазах в кости или остеопорозе).
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела (т. е. антитела с родовыми названиями, оканчивающимися на «ксимаб» или «зумаб» соответственно) или слитые белки
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб является экспериментальным препаратом с неизвестным потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе, получающие антиретровирусную терапию, имеют право на участие в исследовании с неопределяемой вирусной нагрузкой. Для этих пациентов тест на вирусную нагрузку ВИЧ должен быть завершен в течение 28 дней до регистрации.

• Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени.

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, аутоиммунный заболевание щитовидной железы, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с аутоиммунным гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Получал пероральные или внутривенные (в/в) антибиотики в течение 2 недель до цикла 1, день 1. Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (приблизительно с октября по март). Пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.