Testowanie atezolizumabu u osób w wieku 2-17 lat z mięsakiem jasnokomórkowym lub zaawansowanym chrzęstniakomięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć udokumentowaną translokację EWSR1/ATF1 lub EWSR1/CREB1 lub potwierdzonego histologicznie mięsaka jasnokomórkowego, udokumentowanego konwencjonalnego chrzęstniakomięsaka stopnia 2 lub 3 lub udokumentowanego odróżnicowanego chrzęstniakomięsaka. Choroba nie może być uleczalna chirurgicznie
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pacjenci z nowo zdiagnozowanym, nieoperacyjnym, przerzutowym i mierzalnym jasnokomórkowym mięsakiem, translokacją EWSR1/ATF1 lub EWSR1/CREB1, konwencjonalnym chrzęstniakomięsakiem stopnia 2 lub 3 lub chrzęstniakomięsakiem odróżnicowanym również będą kwalifikować się, jeśli wykażą kliniczne dowody progresji choroby objawy fizyczne). Dokumentacja z badania będzie zawierać uzasadnienie lekarza, które potwierdza dowody klinicznej progresji choroby (tj. nasilający się ból guza)
• Wiek >= 2 lata w Centrum Klinicznym National Cancer Institute (NCI) (>= 12 lat w innych uczestniczących ośrodkach)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky lub Lansky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ml
• Płytki >= 100 000/ml
• Hemoglobina >= 8 g/dl
• Bilirubina całkowita =< instytucjonalna górna granica normy (GGN) (jednak pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy =< 3 x ULN mogą zostać włączeni)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3 x górna granica normy (AspAT i (lub) AlAT = < 5 x górna granica normy dla pacjentów z zajęcie wątroby)
• Fosfataza alkaliczna =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN u pacjentów z udokumentowanym zajęciem wątroby lub przerzutami do kości)

• Kreatynina:

  • Dla pacjentów dorosłych (>= 18 lat): >= 30 ml/min/1,73 m^2 przez Cockcroft-Gault

  • W przypadku dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku i płci wygląda następująco:

    • Wiek: od 2 do < 6 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 0,8 (mężczyźni) 0,8 (kobiety)
    • Wiek: od 6 do < 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1 (mężczyźni) 1 (kobiety)
    • Wiek: od 10 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni) 1,2 (kobiety)
    • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni) 1,4 (kobiety)
    • Wiek: od 16 do < 18 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni) 1,4 (kobiety)
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne badania obrazowe mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazują oznak progresji przez >= 1 miesiąc po leczeniu przerzutów do mózgu
• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszych 2 cykli terapii
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Gotowość do dostarczenia próbek biopsyjnych do celów badawczych (tylko pacjenci >= 18 lat)
• Podawanie atezolizumabu może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i stwarza ryzyko dla płodu ludzkiego, w tym śmierć zarodka. Kobiety w wieku rozrodczym i pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; dawka badanego środka. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody lub rodzic/opiekun, który jest w stanie zrobić to samo

Kryteria wyłączenia:

• Jakakolwiek wcześniejsza terapia musi być zakończona >= 4 tygodnie lub, jeśli jest znany, >= 5 okresów półtrwania wcześniejszego środka (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania), oraz uczestnik musi powrócić do poziomów kwalifikowalności po wcześniejszej toksyczności. Pacjenci powinni mieć co najmniej 6 tygodni przerwy od nitrozomocznika i mitomycyny C. Wcześniejsza definitywna radioterapia powinna być zakończona >= 4 tygodnie lub radioterapia paliatywna powinna być zakończona >= 2 tygodnie przed włączeniem do badania, a wszystkie związane z tym toksyczności ustąpią do poziomów kwalifikujących (pacjenci na badaniu mogą kwalifikować się do paliatywnej radioterapii zmian niecelowanych po 2 cyklach terapii według uznania głównego badacza [PI]). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwciałami monoklonalnymi, musieli ukończyć tę terapię >= 6 tygodni (lub 3 okresy półtrwania przeciwciała, w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed włączeniem do protokołu (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania). Pacjent, który otrzymał skumulowaną dawkę > 350 mg/m2 antracykliny (niezależnie od środka kardioprotekcyjnego) może zostać włączony do badania tylko wtedy, gdy jego frakcja wyrzutowa mierzona za pomocą echokardiogramu mieści się w normie obowiązującej w placówce

• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem terapeutycznym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-CTLA-4, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:

    • Minimum 12 tygodni od pierwszej dawki anty-CTLA-4 i > 6 tygodni od ostatniej dawki
    • Brak historii poważnych działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 3 i 4)
• Leczenie jakimkolwiek innym lekiem badanym w ciągu 4 tygodni (lub w ciągu pięciu okresów półtrwania badanego produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed cyklem 1, dzień 1 (minimum 1 tydzień między wcześniejszą terapią a włączeniem do badania). Pacjenci muszą być >= 2 tygodnie od podania jakiegokolwiek środka badanego w ramach badania fazy 0 (określanego również jako „wczesne badanie fazy I” lub „badanie przed fazą I”, w którym podawana jest dawka subterapeutyczna leku) według uznania centrum koordynującego PI i powinien był powrócić do poziomów kwalifikowalności po wszelkich toksycznościach
• Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem-alfa lub interleukiną-2 [aldesleukina]) w ciągu 6 tygodni przed cyklem 1, dzień 1

• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem [> 10 mg/dobę], cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1 , dzień 1.

  • Do badania można włączyć pacjentów, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności).
  • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych i ogólnoustrojowych mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub niedoczynnością kory nadnerczy
• Pacjenci przyjmujący terapię bisfosfonianami z powodu objawowej hiperkalcemii. Dozwolone jest stosowanie terapii bisfosfonianami z innych przyczyn (np. przerzuty do kości lub osteoporoza).
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub inne rekombinowane ludzkie przeciwciała
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane (tj. przeciwciała o nazwach rodzajowych kończących się odpowiednio na „ximab” lub „zumab”) lub białka fuzyjne
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ atezolizumab jest lekiem eksperymentalnym o nieznanym potencjale działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki atezolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona atezolizumabem
• Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie podczas terapii przeciwretrowirusowej kwalifikują się z niewykrywalnym mianem wirusa. W przypadku tych pacjentów test obciążenia wirusem HIV należy wykonać w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania

• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość; tłusta wątroba; i dziedziczna choroba wątroby.

  • Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HBc [przeciwciało przeciwko antygenowi rdzeniowemu zapalenia wątroby typu B]) kwalifikują się.
  • Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV

• Historia lub ryzyko choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyń związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości Wegenera, zespołu Sjogrena, porażenia Bella, zespołu Guillain-Barre, stwardnienia rozsianego, chorób autoimmunologicznych choroba tarczycy, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

  • Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu tarczycy mogą się kwalifikować
  • Pacjenci z autoimmunologiczną nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego mogą być kwalifikowani
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stabilną insulinę, mogą się kwalifikować

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni), jeśli spełniają następujące warunki:

    • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
    • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała (BSA)
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku leczenia i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, fluocinolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian alklometazonu 0,05%)
    • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, zapalenia płuc (w tym wywołanego lekami), organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowego zapalenia oskrzelików, kryptogennego organizującego się zapalenia płuc itp.) lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pacjenci z czynną gruźlicą (TB) są wykluczeni
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy infekcji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
• Otrzymał antybiotyki doustne lub dożylne (IV) w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) kwalifikują się
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania

• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1 lub przewidywanie, że taka żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana w trakcie badania i do 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu

  • Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca). Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, w dniu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania