Prueba de atezolizumab en personas de 2 a 17 años con sarcoma de células claras o condrosarcoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener translocación EWSR1/ATF1 o EWSR1/CREB1 documentada o sarcoma de células claras confirmado histológicamente, condrosarcoma convencional de grado 2 o 3 documentado o condrosarcoma desdiferenciado documentado. La enfermedad no debe ser curable con cirugía.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) por radiografía de tórax o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Los pacientes con sarcoma de células claras medible, no resecable, metastásico y recién diagnosticado, translocación EWSR1/ATF1 o EWSR1/CREB1, condrosarcoma convencional de grado 2 o 3 o condrosarcoma desdiferenciado también serán elegibles si muestran evidencia clínica de progresión de la enfermedad (incluyendo antecedentes y Síntomas físicos). La documentación del estudio incluirá la justificación de un médico que respalde la evidencia de progresión clínica de la enfermedad (es decir, aumento del dolor tumoral)
• Edad >= 2 años en el Centro Clínico del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (>= 12 años en otros sitios participantes)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 (Karnofsky o Lansky >= 70 %)
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad (ULN) (sin embargo, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica =< 3 x ULN pueden inscribirse)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x ULN institucional (AST y/o ALT = < 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático)
• Fosfatasa alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático documentado o metástasis óseas)

• Creatinina:

  • Para pacientes adultos (>= 18 años): >= 30 mL/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault

  • Para pacientes pediátricos (< 18 años de edad), una creatinina sérica basada en la edad y el sexo de la siguiente manera:

    • Edad: 2 a < 6 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (hombre) 0,8 (mujer)
    • Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre) 1 (mujer)
    • Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (hombre) 1,2 (mujer)
    • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (hombre) 1,4 (mujer)
    • Edad: 16 a < 18 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (hombre) 1,4 (mujer)
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión durante >= 1 mes después del tratamiento de las metástasis cerebrales.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante los primeros 2 ciclos de terapia
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Voluntad de proporcionar muestras de biopsia con fines de investigación (pacientes >= 18 años de edad solamente)
• La administración de atezolizumab puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad. Las pacientes en edad fértil y los pacientes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después del último dosis del agente de estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito o un padre/tutor capaz de hacer lo mismo

Criterio de exclusión:

• Cualquier terapia previa debe haber sido completada >= 4 semanas o, si se sabe, >= 5 vidas medias del agente anterior (lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia previa y la inscripción en el estudio), y el participante debe haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de la toxicidad previa. Los pacientes deben estar al menos 6 semanas fuera de las nitrosoureas y la mitomicina C. La radiación definitiva previa debe haberse completado >= 4 semanas o la radiación paliativa debe haberse completado >= 2 semanas antes de la inscripción en el estudio y todas las toxicidades asociadas resueltas a los niveles de elegibilidad (pacientes en el estudio puede ser elegible para radioterapia paliativa para lesiones no dirigidas después de 2 ciclos de terapia a discreción del investigador principal [IP]). Los pacientes que hayan recibido una terapia previa con anticuerpos monoclonales deben haber completado esa terapia >= 6 semanas (o 3 semividas del anticuerpo, lo que sea más corto) antes de la inscripción en el protocolo (mínimo de 1 semana entre la terapia previa y la inscripción en el estudio). Un paciente que haya recibido una dosis acumulada de > 350 mg/m^2 de antraciclina (independientemente del cardioprotector) solo puede inscribirse si su fracción de eyección medida por un ecocardiograma está dentro de los límites institucionales normales.

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a la vía

  • Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] de grados 3 y 4 del NCI)
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más corto) antes del ciclo 1, día 1 (mínimo de 1 semana entre la terapia anterior y la inscripción en el estudio). Los pacientes deben tener >= 2 semanas desde que se administró cualquier agente en investigación como parte de un estudio de fase 0 (también conocido como "estudio de fase I temprana" o "estudio de prefase I" donde se administra una dosis subterapéutica del fármaco) a discreción del PI del centro coordinador, y debería haberse recuperado a los niveles de elegibilidad de cualquier toxicidad
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón-alfa o interleucina-2 [aldesleucina]) dentro de las 6 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona [> 10 mg/día], ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1 , día 1.

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides sistémicos (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados (es decir, anticuerpos con nombres genéricos que terminan en "ximab" o "zumab", respectivamente) o proteínas de fusión
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezolizumab es un agente en investigación con un potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab.
• Los pacientes con antecedentes de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos en terapia antirretroviral son elegibles con una carga viral indetectable. Para esos pacientes, se debe completar una prueba de carga viral del VIH dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria.

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune enfermedad tiroidea, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con enfermedad hipertiroidea autoinmune que no requieran tratamiento inmunosupresor pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo). Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio.