Testování atezolizumabu u lidí ve věku 2-17 let s jasnobuněčným sarkomem nebo pokročilým chondrosarkomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít dokumentovanou translokaci EWSR1/ATF1 nebo EWSR1/CREB1 nebo histologicky potvrzený jasnobuněčný sarkom, dokumentovaný konvenční chondrosarkom 2. nebo 3. stupně nebo dokumentovaný dediferencovaný chondrosarkom. Nemoc nesmí být vyléčitelná chirurgicky
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) rentgenem hrudníku nebo >= 10 mm (>= 1 cm) pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Pacienti s nově diagnostikovaným, neresekabilním, metastatickým a měřitelným sarkomem z jasných buněk, translokací EWSR1/ATF1 nebo EWSR1/CREB1, konvenčním chondrosarkomem 2. nebo 3. stupně nebo dediferencovaným chondrosarkomem budou rovněž způsobilí, pokud vykazují klinické známky progrese onemocnění (včetně anamnézy a zvýšení fyzické příznaky). Dokumentace během studie bude obsahovat zdůvodnění lékaře, které podporuje důkazy o klinické progresi onemocnění (tj. rostoucí bolestivost nádoru)
• Věk >= 2 roky v klinickém centru National Cancer Institute (NCI) (>= 12 let na jiných zúčastněných místech)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky nebo Lansky >= 70 %)
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 8 g/dl
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu (ULN) (mohou však být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x ústavní ULN (AST a/nebo ALT =< 5 x ULN u pacientů s postižení jater)
• Alkalická fosfatáza =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo kostními metastázami)

• Kreatinin:

  • Pro dospělé pacienty (>= 18 let): >= 30 ml/min/1,73 m^2 od Cockcroft-Gault

  • U pediatrických pacientů (< 18 let věku) sérový kreatinin na základě věku a pohlaví takto:

    • Věk: 2 až < 6 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži) 0,8 (ženy)
    • Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži) 1 (ženy)
    • Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži) 1,2 (ženy)
    • Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži) 1,4 (ženy)
    • Věk: 16 až < 18 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži) 1,4 (ženy)
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese po dobu >= 1 měsíce po léčbě mozkových metastáz
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvních 2 cyklů terapie.
• Do této studie jsou vhodní pacienti s předchozím maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Ochota poskytnout vzorky biopsie pro výzkumné účely (pouze pacienti starší 18 let)
• Podávání atezolizumabu může mít nepříznivý vliv na těhotenství a představuje riziko pro lidský plod, včetně embryonální letality. Pacientky ve fertilním věku a pacienti mužského pohlaví musí před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců (150 dní) po posledním dávka studijního činidla. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas nebo rodič/zákonný zástupce, který je schopen udělat totéž

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli předchozí léčba musí být dokončena >= 4 týdny nebo, je-li známo, >= 5 poločasů předchozí látky (podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí léčbou a zařazením do studie) a účastník se musí zotavit na úroveň způsobilosti z předchozí toxicity. Pacienti by měli být alespoň 6 týdnů mimo nitrosomočoviny a mitomycin C. Předchozí definitivní ozařování by mělo být dokončeno >= 4 týdny nebo paliativní ozařování by mělo být dokončeno >= 2 týdny před zařazením do studie a všechny související toxicity by měly být vyřešeny na úrovně způsobilosti (pacienti ve studii mohou být způsobilé pro paliativní radioterapii necílených lézí po 2 cyklech terapie podle uvážení hlavního zkoušejícího [PI]). Pacienti, kteří měli předchozí terapii monoklonálními protilátkami, musí tuto terapii dokončit >= 6 týdnů (nebo 3 poločasy protilátky, podle toho, co je kratší) před zařazením do protokolu (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie). Pacient, který dostal kumulativní dávku > 350 mg/m^2 antracyklinu (bez ohledu na kardioprotektivum), může být zařazen pouze v případě, že jeho ejekční frakce měřená echokardiogramem je v normálních ústavních limitech

• Předchozí léčba anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 terapeutickou protilátkou nebo látkami cílícími na dráhu

  • Pacienti, kteří byli předtím léčeni anti-CTLA-4, mohou být zařazeni za předpokladu, že jsou splněny následující požadavky:

    • Minimálně 12 týdnů od první dávky anti-CTLA-4 a > 6 týdnů od poslední dávky
    • Žádná historie závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 3 a 4)
• Léčba jakýmkoli jiným hodnoceným činidlem během 4 týdnů (nebo během pěti poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je kratší) před cyklem 1, dnem 1 (minimálně 1 týden mezi předchozí terapií a zařazením do studie). Pacienti musí být >= 2 týdny od doby, kdy byla jakákoliv hodnocená látka podána jako součást studie fáze 0 (také označovaná jako „studie rané fáze I“ nebo „studie před fází I“, kde je podávána subterapeutická dávka léku) podle uvážení koordinačního centra PI a měl by se dostat na úroveň způsobilosti z jakékoli toxicity
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu-alfa nebo interleukinu-2 [aldesleukin]) během 6 týdnů před cyklem 1, den 1

• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu [> 10 mg/den], cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem , den 1.

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost).
  • Použití inhalačních kortikosteroidů a systémových mineralokortikoidů (např. fludrokortizon) u pacientů s ortostatickou hypotenzí nebo adrenokortikální insuficiencí je povoleno
• Pacienti užívající bisfosfonátovou terapii pro symptomatickou hyperkalcémii. Použití bisfosfonátové terapie z jiných důvodů (např. kostní metastázy nebo osteoporóza) je povoleno
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti v anamnéze na chimérické nebo humanizované protilátky (tj. protilátky s generickými názvy končícími na „ximab“ nebo „zumab“) nebo fúzní proteiny
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože atezolizumab je zkoumanou látkou s neznámým potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky atezolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena atezolizumabem
• Pacienti s anamnézou pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) na antiretrovirové léčbě jsou způsobilí s nedetekovatelnou virovou náloží. U těchto pacientů musí být test virové zátěže HIV dokončen do 28 dnů před zařazením

• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza; ztučnění jater; a dědičné onemocnění jater.

  • Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako pacienti s negativním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivním testem na protilátky anti-HBc [protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B]) jsou způsobilí.
  • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA)

• Anamnéza nebo riziko autoimunitního onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Bellova obrna, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, autoimunitní onemocnění štítné žlázy, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
  • Vhodné mohou být pacienti s autoimunitním onemocněním hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
  • Vhodné mohou být pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni), pokud splňují následující podmínky:

    • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
    • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla (BSA)
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízko účinné topické steroidy (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, fluocinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, alklometason dipropionát 0,05 %)
    • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, pneumonitida (včetně medikamentózní), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitida, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie hrudníku (CT). Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Pacienti s aktivní tuberkulózou (TBC) jsou vyloučeni
• Těžké infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce během 2 týdnů před cyklem 1, den 1
• Dostala perorální nebo intravenózní (IV) antibiotika během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1. Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před cyklem 1, den 1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie

• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1 nebo předpokládaným, že bude během studie a až 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu vyžadována taková živá oslabená vakcína

  • Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen). Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce během 4 týdnů před cyklem 1, dne 1 nebo kdykoli během studie