Test di Atezolizumab su persone di età compresa tra 2 e 17 anni con sarcoma a cellule chiare o condrosarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere traslocazione EWSR1/ATF1 o EWSR1/CREB1 documentata o sarcoma a cellule chiare confermato istologicamente, condrosarcoma convenzionale di grado 2 o 3 documentato o condrosarcoma dedifferenziato documentato. La malattia non deve essere curabile chirurgicamente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) mediante radiografia del torace o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti con sarcoma a cellule chiare di nuova diagnosi, non resecabile, metastatico e misurabile, traslocazione EWSR1/ATF1 o EWSR1/CREB1, condrosarcoma convenzionale di grado 2 o 3 o condrosarcoma dedifferenziato saranno idonei anche se mostrano evidenza clinica di progressione della malattia (compresa la storia e l'aumento sintomi fisici). La documentazione durante lo studio includerà il razionale del medico che supporta l'evidenza della progressione clinica della malattia (ad es. aumento del dolore tumorale)
• Età >= 2 anni presso il National Cancer Institute (NCI) Clinical Center (>= 12 anni presso altri siti partecipanti)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky o Lansky >= 70%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < limite superiore normale istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x ULN istituzionale (AST e/o ALT = < 5 x ULN per pazienti con coinvolgimento del fegato)
• Fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico documentato o metastasi ossee)

• Creatinina:

  • Per pazienti adulti (>= 18 anni di età): >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault

  • Per i pazienti pediatrici (< 18 anni di età), una creatinina sierica basata su età e sesso come segue:

    • Età: da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi) 0,8 (femmine)
    • Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschi) 1 (femmine)
    • Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi) 1,2 (femmine)
    • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi) 1,4 (femmine)
    • Età: da 16 a < 18 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi) 1,4 (femmine)
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione per >= 1 mese dopo il trattamento delle metastasi cerebrali
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico del sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante i primi 2 cicli di terapia
• I pazienti con un precedente tumore maligno la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Disponibilità a fornire campioni bioptici per scopi di ricerca (solo pazienti >= 18 anni di età)
• La somministrazione di atezolizumab può avere un effetto avverso sulla gravidanza e rappresenta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultimo dose di agente di studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto o un genitore/tutore in grado di fare lo stesso

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi terapia precedente deve essere stata completata >= 4 settimane o, se nota, >= 5 emivite dell'agente precedente (qualunque sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio) e il partecipante deve essere tornato ai livelli di ammissibilità dalla precedente tossicità. I pazienti devono essere lontani da nitrosouree e mitomicina C da almeno 6 settimane. Le radiazioni definitive precedenti devono essere state completate >= 4 settimane o le radiazioni palliative devono essere state completate >= 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio e tutte le tossicità associate si sono risolte ai livelli di eleggibilità (pazienti in studio può essere eleggibile per la radioterapia palliativa a lesioni non mirate dopo 2 cicli di terapia a discrezione del ricercatore principale [IP]). I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi monoclonali devono aver completato tale terapia >= 6 settimane (o 3 emivite dell'anticorpo, a seconda di quale sia più breve) prima dell'arruolamento nel protocollo (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio). Un paziente che ha ricevuto una dose cumulativa di > 350 mg/m^2 di antraciclina (indipendentemente dal cardioprotettore) può essere arruolato solo se la sua frazione di eiezione misurata da un ecocardiogramma rientra nei normali limiti istituzionali

• Trattamento precedente con anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via

  • I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anti-CTLA-4 possono essere arruolati, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

    • Minimo 12 settimane dalla prima dose di anti-CTLA-4 e > 6 settimane dall'ultima dose
    • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anti-CTLA-4 (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane (o entro cinque emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più breve) prima del ciclo 1, giorno 1 (minimo 1 settimana tra la terapia precedente e l'arruolamento nello studio). I pazienti devono essere >= 2 settimane da qualsiasi agente sperimentale somministrato nell'ambito di uno studio di fase 0 (noto anche come "studio iniziale di fase I" o "studio pre-fase I" in cui viene somministrata una dose sub-terapeutica del farmaco) a discrezione del PI del centro di coordinamento, e dovrebbe essere tornato ai livelli di ammissibilità da eventuali tossicità
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone-alfa o interleuchina-2 [aldesleuchina]) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone [> 10 mg/die], ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1 , giorno 1.

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea).
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi sistemici (ad es. Fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica. È consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad es. Metastasi ossee o osteoporosi)
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati (cioè anticorpi con nomi generici che terminano rispettivamente con "ximab" o "zumab") o proteine ​​di fusione
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab è un agente sperimentale con potenziale sconosciuto di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab
• I pazienti con una storia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale sono idonei con una carica virale non rilevabile. Per questi pazienti, un test della carica virale dell'HIV deve essere completato entro 28 giorni prima dell'arruolamento

• Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria.

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei.
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, paralisi di Bell, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, autoimmune malattie della tiroide, vasculite o glomerulonefrite.

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con ipertiroidismo autoimmune che non richiedono trattamento immunosoppressivo possono essere ammissibili
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi attiva (TB).
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Ricevuti antibiotici per via orale o endovenosa (IV) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono idonei
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa). I pazienti non devono ricevere il vaccino antinfluenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio