Безопасность и предварительная эффективность SNK01 в комбинации с трастузумабом или цетуксимабом у субъектов с прогрессирующим раком HER2 или EGFR

Критерии включения:

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме и протоколе информированного согласия.
• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
• Диагноз любого документально подтвержденного гистологически подтвержденного HER2- или EGFR-положительного злокачественного новообразования, заболевание которого подтверждено как метастатическое и/или нерезектабельное, для которого были получены все варианты лечения, считающиеся стандартом терапии, подходящей для конкретного типа опухоли, и которые больше не эффективны. т. е. субъекты невосприимчивы к стандартной терапии).
• Одна или несколько опухолей, поддающихся измерению в соответствии с RECIST v1.1
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1
• Не менее 4 недель после любой предшествующей системной терапии (за исключением терапии кортикостероидами) для лечения основного злокачественного новообразования (стандартного или исследуемого).
• Не менее 2 недель после предшествующей паллиативной лучевой терапии.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, измеренная с помощью сканирования с множественными стробами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).

• Адекватная функция органов определяется:

  а. Гематологические (без фактора роста или трансфузионной поддержки в течение 14 дней до скрининга): i. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 109/л (1500/мм3) ii. Количество тромбоцитов ≥ 75 × 109/л (75 000/мм3) iii. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл iv. Международное нормализованное отношение протромбинового времени и частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × верхний предел нормы (ВГН)

  б. Почечная: I. Расчетный клиренс креатинина (КК) или 24-часовой КК мочи > 50 мл/мин (Примечание: для расчета КК будет использоваться формула Кокрофта-Голта)

  в. Печеночный: I. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; для субъектов с подтвержденной/предполагаемой болезнью Жильбера билирубин ≤ 3 × ВГН ii. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (АСТ/АЛТ может быть до 5 × ВГН при наличии метастазов в печени, но не может быть связана с одновременным повышением билирубина)

  д. Электролиты сыворотки: i. Калий, натрий, магний и кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) ≤ степени 1 или в пределах установленного диапазона нормы. Если это клинически целесообразно, электролиты могут быть скорректированы, а значения переоценены перед включением в исследование.

• Женщины детородного возраста, не воздерживающиеся от употребления алкоголя и намеревающиеся вести половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции за 28 дней до первого приема исследуемого препарата и в течение 120 дней после последнего дня приема исследуемого препарата. прекращено последнее введение последнего исследуемого препарата; К приемлемым методам относятся гормональная контрацепция (оральные контрацептивы - пока в стабильной дозе, пластырь, имплантат и инъекция), внутриматочные средства или методы двойного барьера (например, вагинальная диафрагма/вагинальная губка плюс презерватив или презерватив плюс спермицидный гель), сексуальные воздержание или вазэктомия партнера. Женщины могут быть хирургически бесплодными в течение как минимум 1 года после последней менструации.
• Субъекты мужского пола: Нестерилизованные субъекты мужского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя и намереваются вести половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид за 28 дней до первого введения исследуемого препарата (препаратов) на протяжении всей продолжительности исследования. периода лечения и через 120 дней после прекращения приема последней дозы последнего исследуемого препарата. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контрацепции. Субъекты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода.

Критерий исключения:

• Беременные и/или кормящие женщины. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата (препаратов) и отрицательный тест мочи на беременность в день 1 до первого введения. введение исследуемого препарата(ов). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, требуется сывороточный тест на беременность.
• Ожидаемая продолжительность жизни менее трех месяцев.
• В настоящее время лечится иммунотерапией или получала иммунотерапию по схеме лечения непосредственно перед участием в этом исследовании.
• Нелеченные по поводу HER2- или EGFR-положительных метастатических и/или нерезектабельных злокачественных новообразований ИЛИ отказались от доступного стандартного лечения, подходящего для конкретного типа опухоли, по любой причине, кроме известной чувствительности, токсичности или противопоказаний.
• Для EGFR-положительных пациентов лечение цетуксимабом первой линии было прекращено из-за аллергической реакции.
• Для EGFR-положительных пациентов синдром верхней полой вены противопоказан гидратации.
• Нелеченные или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Примечание. Субъекты с бессимптомным лечением метастазов в ЦНС имеют право на участие при условии, что они были клинически стабильны и не нуждались в лечении стероидами в течение как минимум 4 недель.
• Отсутствие разрешения специфической токсичности, связанной с какой-либо предшествующей противораковой терапией, до степени ≤1 в соответствии с NCI-CTCAE v.5.0 (за исключением лимфопении и алопеции).
• Активная периферическая или моторная невропатия любой степени CTCAE и по любой причине.
• Известная гиперчувствительность или аллергия или противопоказание хотя бы к одному из исследуемых препаратов.
• В случае предыдущей химиотерапии период вымывания менее 5 периодов полувыведения лечения до включения в исследование.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

  1. инфаркт миокарда в течение 3 мес,
  2. Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или пациенты с застойной сердечной недостаточностью класса 3 или 4 по NYHA в анамнезе, если скрининговая оценка ФВ ЛЖ ≥ 45%,
  3. Удлиненный интервал QT, определяемый как скорректированный при скрининге интервал QT (QTc) > 470 мс (формула коррекции Фридериции),
  4. Наличие в анамнезе клинически значимой желудочковой аритмии (например, желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков),
  5. Блокада сердца Mobitz II 2-й или 3-й степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора,
  6. Гипотензия (систолическое артериальное давление [АД] < 86 мм рт. ст.) или брадикардия с частотой сердечных сокращений < 50 ударов в минуту,
  7. Неконтролируемая артериальная гипертензия, на которую указывает систолическое АД в покое > 170 мм рт. ст. или диастолическое АД > 105 мм рт. ст., несмотря на оптимальное лечение,
• Серьезная операция в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата или уже запланированная во время исследования.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). (Примечание. Субъекты, участвующие в обсервационном исследовании, являются исключением из этого критерия и могут иметь право на участие в исследовании с одобрения спонсора.)
• Любое тяжелое/неконтролируемое сопутствующее заболевание легких, щитовидной железы, почек, печени, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола.
• Активная неконтролируемая вирусная, грибковая или бактериальная инфекция, требующая систематической терапии в течение 14 дней после 1-го дня.
• Высокая температура или любая активная или неразрешенная инфекция.
• Известный анамнез положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) и/или положительный результат на антитела к гепатиту С с обнаруживаемой рибонуклеиновой кислотой (РНК) вируса гепатита С (ВГС), указывающий на острый или хронической инфекции.
• Аутоиммунное заболевание, требующее терапии; иммунодефицит или любой болезненный процесс, требующий иммуносупрессивной терапии.
• Серьезное незлокачественное заболевание (например, психиатрическое, злоупотребление психоактивными веществами, неконтролируемое интеркуррентное заболевание и т. д.), которое, по мнению Исследователя и/или Спонсора, может поставить под угрозу цели протокола.
• Любое другое условие, которое, по мнению Исследователя, запрещает субъекту участвовать в исследовании.