Sicurezza ed efficacia preliminare di SNK01 in combinazione con trastuzumab o cetuximab in soggetti con tumori HER2 o EGFR avanzati

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo e nel protocollo del consenso informato.
• Maschi e femmine dai 18 ai 75 anni compresi.
• - Diagnosi di qualsiasi tumore maligno HER2 o EGFR positivo documentato istologicamente confermato la cui malattia sia confermata come metastatica e/o non resecabile per la quale tutte le opzioni terapeutiche considerate come terapia standard appropriata per il tipo di tumore specifico sono state ricevute e non sono più efficaci ( cioè, i soggetti sono refrattari alle terapie standard di cura).
• Uno o più tumori misurabili secondo RECIST v1.1
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1
• Almeno 4 settimane da qualsiasi precedente terapia sistemica (esclusa la terapia con corticosteroidi) per il trattamento del tumore maligno sottostante (standard o sperimentale).
• Almeno 2 settimane dalla precedente radioterapia palliativa.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).

• Adeguata funzione degli organi determinata da:

  un. Ematologico (senza fattore di crescita o supporto trasfusionale entro 14 giorni prima dello screening): i. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (1.500/mm3) ii. Conta piastrinica ≥ 75 × 109/L (75.000/mm3) iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL iv. Rapporto normalizzato internazionale tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN)

  b. Renale: I. Clearance della creatinina calcolata (CrCl) o CrCl nelle urine delle 24 ore > 50 mL/minuto (Nota: per calcolare la CrCl verrà utilizzata la formula di Cockcroft-Gault)

  c. epatico: i. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; per i soggetti con malattia di Gilbert documentata/sospetta, bilirubina ≤ 3 × ULN ii. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST/ALT possono essere fino a 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche, ma non possono essere associate a bilirubina elevata concomitante)

  d. Elettroliti sierici: i. Potassio, sodio, magnesio e calcio (corretti per l'albumina sierica) ≤ Grado 1 o entro i limiti istituzionali della norma. Se clinicamente appropriato, gli elettroliti possono essere corretti e i valori rivalutati prima dell'arruolamento.

• Le donne in età fertile che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato da 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e 120 giorni dopo l'ultimo giorno del ultima somministrazione dell'ultimo(i) farmaco(i) in studio interrotto; metodi accettabili includono la contraccezione ormonale (contraccettivi orali - purché in dose stabile, cerotto, impianto e iniezione), dispositivi intrauterini o metodi a doppia barriera (ad es. diaframma vaginale/spugna vaginale più preservativo o preservativo più gelatina spermicida), astinenza o un partner vasectomizzato. Le donne possono essere chirurgicamente sterili per almeno 1 anno dopo l'ultimo periodo mestruale.
• Soggetti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida da 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio per tutta la durata totale del periodo di trattamento e 120 giorni dopo l'interruzione dell'ultima dose dell'ultimo farmaco in studio. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I soggetti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza e/o in allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 14 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del/i farmaco/i in studio e un test di gravidanza su urina negativo il Giorno 1 prima della prima somministrazione del/i farmaco/i in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza su siero.
• Aspettativa di vita inferiore a tre mesi.
• Attualmente in trattamento con immunoterapia o ricevuto immunoterapia durante il regime di trattamento immediatamente prima della partecipazione a questo studio.
• Non trattati per tumore maligno metastatico e/o non resecabile positivo per HER2 o EGFR OPPURE hanno rifiutato una terapia standard disponibile appropriata per il tipo di tumore specifico per qualsiasi motivo diverso da una nota sensibilità, tossicità o controindicazione.
• Per i pazienti positivi all'EGFR, il trattamento di prima linea con cetuximab è stato interrotto a causa della risposta allergica.
• Per i pazienti EGFR-positivi, la sindrome della vena cava superiore controindica l'idratazione.
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o sintomatiche. Nota: i soggetti con metastasi del SNC trattate asintomatiche sono ammissibili a condizione che siano stati clinicamente stabili e non richiedano trattamento steroideo per almeno 4 settimane.
• Nessuna risoluzione di tossicità specifiche correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale al Grado ≤1 secondo NCI-CTCAE v.5.0 (eccetto linfopenia e alopecia).
• Neuropatia periferica o motoria attiva di qualsiasi grado CTCAE e dovuta a qualsiasi causa.
• Ipersensibilità o allergia nota o controindicazione ad almeno uno dei farmaci in studio.
• In caso di precedente chemioterapia, periodo di wash-out inferiore a 5 emivite del trattamento prima dell'ingresso nello studio.

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  1. Infarto del miocardio entro 3 mesi,
  2. Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA 3 o 4 in passato, a meno che una valutazione di screening LVEF ≥ 45%,
  3. Intervallo QT prolungato definito come intervallo QT corretto per lo screening (QTc) > 470 ms (formula di correzione di Fridericia),
  4. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare),
  5. Storia di blocco cardiaco Mobitz II di 2° o 3° grado senza pacemaker permanente in sede,
  6. Ipotensione (pressione arteriosa sistolica [PA] < 86 mmHg) o bradicardia con frequenza cardiaca < 50 bpm,
  7. Ipertensione incontrollata come indicato da una pressione arteriosa sistolica a riposo > 170 mmHg o diastolica > 105 mmHg nonostante un trattamento ottimale,
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o già pianificato durante lo studio.
• Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del/i farmaco/i in studio. (Nota: i soggetti che partecipano a uno studio osservazionale sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio con l'approvazione dello Sponsor)
• Qualsiasi malattia medica concomitante grave/non controllata polmonare, tiroidea, renale, epatica che, a parere dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo.
• Infezione virale, fungina o batterica attiva non controllata che richiede una terapia sistematica entro 14 giorni dal Giorno 1.
• Febbre alta o qualsiasi infezione attiva o irrisolta.
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e/o test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) e/o risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C con acido ribonucleico (RNA) rilevabile del virus dell'epatite C (HCV) che indica un'infezione acuta o infezione cronica.
• Malattia autoimmune che richiede terapia; immunodeficienza o qualsiasi processo patologico che richieda una terapia immunosoppressiva.
• Una grave malattia non maligna (ad esempio, psichiatrica, abuso di sostanze, malattia intercorrente incontrollata, ecc.) che potrebbe compromettere gli obiettivi del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore e/o dello sponsor.
• Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, vieterebbe al soggetto di partecipare allo studio.