Seguridad y eficacia preliminar de SNK01 en combinación con trastuzumab o cetuximab en sujetos con cánceres avanzados HER2 o EGFR

Criterios de inclusión:

• Capaz de dar consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario y protocolo de consentimiento informado.
• Hombres y mujeres de 18 a 75 años, inclusive.
• Diagnosticado con cualquier tumor maligno positivo para HER2 o EGFR confirmado histológicamente y documentado cuya enfermedad se confirme como metastásica y/o no resecable para la cual se hayan recibido todas las opciones de tratamiento consideradas como terapia de atención estándar apropiada para el tipo de tumor específico y ya no sean efectivas ( es decir, los sujetos son refractarios a las terapias estándar de atención).
• Uno o más tumores medibles por RECIST v1.1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1
• Al menos 4 semanas desde cualquier terapia sistémica previa (excluyendo la terapia con corticosteroides) para tratar la neoplasia maligna subyacente (estándar o en investigación).
• Al menos 2 semanas desde la radioterapia paliativa previa.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración de adquisición con puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

• Función adecuada del órgano determinada por:

  una. Hematológico (sin factor de crecimiento o soporte transfusional dentro de los 14 días previos a la selección): i. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L (1500/mm3) ii. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L (75 000/mm3) iii. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL iv. Tiempo de protrombina-relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)

  b. Renales: I. Depuración de creatinina calculada (CrCl) o CrCl en orina de 24 horas > 50 ml/minuto (Nota: se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el CrCl)

  C. hepático: i. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; para sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada, bilirrubina ≤ 3 × LSN ii. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (AST/ALT puede ser de hasta 5 × ULN en presencia de metástasis hepática, pero no puede asociarse con bilirrubina elevada concurrente)

  d. Electrolitos séricos: i. Potasio, sodio, magnesio y calcio (corregido por albúmina sérica) ≤ Grado 1 o dentro de los rangos institucionales de normalidad. Si es clínicamente apropiado, los electrolitos pueden corregirse y los valores pueden volver a evaluarse antes de la inscripción.

• Las mujeres en edad fértil que no practican la abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo adecuado desde 28 días antes de la administración del primer fármaco del estudio y 120 días después del último día del estudio. última administración del último fármaco del estudio interrumpido; Los métodos aceptables incluyen la anticoncepción hormonal (anticonceptivos orales, siempre que la dosis sea estable, el parche, el implante y la inyección), dispositivos intrauterinos o métodos de doble barrera (p. ej., diafragma vaginal/esponja vaginal más condón, o condón más gel espermicida), métodos sexuales abstinencia o una pareja vasectomizada. Las mujeres pueden ser estériles quirúrgicamente durante al menos 1 año después del último período menstrual.
• Sujetos masculinos: Los sujetos masculinos no esterilizados que no están en abstinencia y tienen la intención de ser sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde 28 días antes de la administración del primer fármaco del estudio durante toda la duración del estudio. el período de tratamiento y 120 días después de suspender la última dosis del último fármaco del estudio. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Los sujetos masculinos deben abstenerse de donar esperma durante este período.

Criterio de exclusión:

• Hembras gestantes y/o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera administración de los medicamentos del estudio y una prueba de embarazo en orina negativa el Día 1 antes de la primera administración de los fármacos del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero.
• Esperanza de vida de menos de tres meses.
• Actualmente en tratamiento con inmunoterapia o recibió inmunoterapia durante el régimen de tratamiento inmediatamente antes de la participación en este estudio.
• No recibió tratamiento para una neoplasia maligna metastásica y/o irresecable HER2 o EGFR positiva O rehusó una terapia estándar disponible adecuada para el tipo de tumor específico por cualquier motivo que no sea sensibilidad, toxicidad o contraindicación conocidas.
• Para los pacientes con EGFR positivo, el tratamiento de primera línea con cetuximab se interrumpió debido a una respuesta alérgica.
• Para los pacientes con EGFR positivo, el síndrome de la vena cava superior contraindica la hidratación.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o sintomáticas. Nota: Los sujetos con metástasis del SNC tratadas asintomáticas son elegibles siempre que hayan estado clínicamente estables y no hayan requerido tratamiento con esteroides durante al menos 4 semanas.
• Sin resolución de toxicidades específicas relacionadas con cualquier terapia anticancerígena anterior a Grado ≤1 según NCI-CTCAE v.5.0 (excepto linfopenia y alopecia).
• Neuropatía periférica o motora activa de cualquier grado CTCAE y por cualquier causa.
• Hipersensibilidad conocida o alergia o contraindicación a al menos uno de los fármacos del estudio.
• En caso de quimioterapia previa, período de lavado de menos de 5 semividas de tratamiento antes del ingreso al estudio.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye:

  1. Infarto de miocardio dentro de los 3 meses,
  2. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA en el pasado, a menos que una evaluación de FEVI de detección sea ≥ 45%,
  3. Intervalo QT prolongado definido como intervalo QT corregido (QTc) > 470 ms (fórmula de corrección de Fridericia),
  4. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular, fibrilación ventricular),
  5. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado,
  6. Hipotensión (presión arterial sistólica [PA] < 86 mmHg) o bradicardia con una frecuencia cardíaca < 50 lpm,
  7. Hipertensión no controlada indicada por una PA sistólica en reposo > 170 mmHg o PA diastólica > 105 mmHg a pesar de un tratamiento óptimo,
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o ya planificada durante el estudio.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. (Nota: los sujetos que participan en un estudio observacional son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio con la aprobación del Patrocinador)
• Cualquier enfermedad médica concurrente grave/no controlada pulmonar, tiroidea, renal, hepática que, en opinión del Investigador, pueda causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.
• Infección viral, fúngica o bacteriana activa no controlada que requiere terapia sistemática dentro de los 14 días del Día 1.
• Fiebre alta o cualquier infección activa o no resuelta.
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o resultado positivo para el anticuerpo de la hepatitis C con ácido ribonucleico (ARN) detectable del virus de la hepatitis C (VHC) que indica una infección aguda o infección crónica.
• Enfermedad autoinmune que requiere terapia; inmunodeficiencia, o cualquier proceso de enfermedad que requiera terapia inmunosupresora.
• Una enfermedad grave no maligna (p. ej., psiquiátrica, abuso de sustancias, enfermedad intercurrente no controlada, etc.) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del Investigador y/o del Patrocinador.
• Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, prohibiría al sujeto participar en el estudio.