Модифицированные иммунные клетки (Т-клетки CD19 CAR) и акалабрутиниб для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из мантийных клеток

Критерии включения:

• Все участники должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменное информированное согласие

• Участники должны дать согласие на использование архивной ткани из диагностических биопсий опухоли.

  • Если это недоступно, исключения могут быть предоставлены с одобрения главного исследователя исследования (PI).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 или статус эффективности Карновского (KPS) >= 70%
• Подтвержденная CD19+ лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) с помощью проточной цитометрии или иммуногистохимии (IHC) (из биопсии), если ранее использовалась направленная на CD19 терапия.

• Участники должны в настоящее время получать акалабрутиниб и принимать акалабрутиниб в течение от 3 до 7 месяцев до начала процедур скрининга в исследовании, а также:

  • Должна быть неэффективна по крайней мере 1 предыдущая схема лечения до акалабрутиниба (не включая монотерапию кортикостероидами).
  • Наилучший ответ на терапию акалабрутинибом — MRD+ CR, частичный ответ (PR) или стабильный ответ (SD) на момент скрининга.
  • Должно быть заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) (>= 1,5 см) или признаки поражения крови или костного мозга.
• Нет противопоказаний к лейкаферезу, стероидам или тоцилизумабу.
• Общий билирубин сыворотки = < 2,0 мг/дл (выполняется в течение 28 дней до включения)
• Участники с синдромом Жильбера могут быть включены, если их общий билирубин >= 3,0 x верхняя граница нормы (ВГН), а прямой билирубин = <1,5 x ВГН (выполняется в течение 28 дней до регистрации).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 3 x ULN (выполняется в течение 28 дней до включения)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 3 x ULN (выполняется в течение 28 дней до зачисления)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (выполняется в течение 28 дней до регистрации)
• Международное нормализованное отношение (МНО) OR протромбина (PT) = < 1,5 x ULN (выполняется в течение 28 дней до регистрации)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (выполняется в течение 28 дней до включения в исследование)
• Женщина детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Функция сердца (электрокардиограмма в 12 отведениях [ЭКГ]): скорректированный интервал QT (QTc) должен быть =< 480 мс.
• Фракция выброса левого желудочка > 40%
• Насыщение кислородом 92% или выше при комнатном воздухе или диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) 40% от наилучшего прогнозируемого
• Участники с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью на протяжении всей терапии и в течение 2 месяцев после последней инфузии CAR Т-клеток и/или 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, в зависимости от того, что наступит позднее.

Критерий исключения:

• Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (ТГСК) в течение последних 6 мес.
• Аутологичная HCT в течение последних 3 месяцев
• Предшествующая неудача любой терапии ингибитором BTK. (Участник БУДЕТ допущен, если он перешел на акалабрутиниб из-за непереносимости ибрутиниба, и если терапия ибрутинибом была < 3 месяцев)
• Участники, о которых известно, что у них есть мутации, связанные с устойчивостью к ингибиторам BTK из предыдущих исследований.
• Одновременное использование системных стероидов или длительное использование иммунодепрессантов. Недавнее или текущее использование ингаляционных стероидов не является исключением. Допускается физиологическая замена стероидов (например, преднизолон < 7,5 мг/день или гидрокортизон < 20 мг/день). Во время участия в исследовании участники могут получать системные кортикостероиды по мере необходимости для лечения сопутствующих заболеваний.
• Утвержденная противораковая терапия, кроме акалабрутиниба, не разрешена после регистрации, за исключением стероидов или лучевой терапии для контроля прогрессирующего заболевания во время производства клеток, до лимфодеплеции/начала терапии по протоколу.
• Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты гистаминовых (H2)-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
• Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
• Неспособность прекратить антикоагулянтную терапию варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, фенпрокумоном) в течение 7 дней после лейкафереза ​​и не принимать до конца исследуемого лечения.
• Сердечно-сосудистая инвалидность III/IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий могут зарегистрироваться
• Участники с клинически значимой аритмией или аритмиями, нестабильными при медикаментозном лечении
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии, включая неконтролируемую аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) или идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП)
• Подозрение или подтвержденная прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
• Требуется серьезное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
• Участники с известным анамнезом или предыдущим диагнозом неврита зрительного нерва или другого иммунологического или воспалительного заболевания, поражающего центральную нервную систему.
• Известный анамнез лекарственной гиперчувствительности или анафилаксии к любому исследуемому агенту
• Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, желудочные ограничения и бариатрические операции, такие как желудочное шунтирование
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда или гемофилия)
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением следующих: злокачественная опухоль, хирургически резецированная (или леченная другими способами) с целью излечения, адекватно леченная in situ карцинома молочной железы или шейки матки, базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи ; рак предстательной железы на ранней стадии при выжидательной тактике; злокачественное новообразование, леченное с целью излечения, при отсутствии известного активного заболевания в течение >= 3 лет
• Кормящая женщина
• Активная хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) посталлогенная HCT

• Неконтролируемая активная инфекция:

  • Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) положительный или активная инфекция гепатита В или С на основании тестирования, проведенного в течение 4 недель после зачисления
  • Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены.
  • Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого ПЦР-положительный гепатит С, будут исключены
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия субъекта в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)