Modifizierte Immunzellen (CD19 CAR-T-Zellen) und Acalabrutinib zur Behandlung von rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Alle Teilnehmer müssen die Fähigkeit haben zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

• Die Teilnehmer müssen der Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien zustimmen

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 oder Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) >= 70 %
• Dokumentiertes CD19+ Mantelzell-Lymphom (MCL) durch Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie (IHC) (aus Biopsie), wenn zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie angewendet wurde

• Die Teilnehmer müssen derzeit Acalabrutinib erhalten und Acalabrutinib zwischen 3 und 7 Monate vor Beginn der Screening-Verfahren in der Studie eingenommen haben und:

  • Muss mindestens 1 vorheriges Regime vor Acalabrutinib fehlgeschlagen haben (ausgenommen Kortikosteroide mit Einzelwirkstoff)
  • Das beste Ansprechen auf die Acalabrutinib-Therapie ist MRD+ CR, partielles Ansprechen (PR) oder stabiles Ansprechen (SD) zum Zeitpunkt des Screenings
  • Muss eine durch Computertomographie (CT) messbare Erkrankung (>= 1,5 cm) oder Hinweise auf eine Beteiligung von Blut oder Knochenmark haben
• Keine Kontraindikationen für Leukapherese, Steroide oder Tocilizumab
• Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL (innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme durchgeführt)
• Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin >= 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN beträgt (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung).
• Aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme)
• Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung)
• International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (durchgeführt innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme)
• Frau im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Herzfunktion (12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]): Korrigierte QT (QTc) muss =< 480 ms sein
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion > 40 %
• Sauerstoffsättigung 92 % oder mehr bei Raumluft oder Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) von 40 % der besten Vorhersage
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden während der gesamten Therapie und für 2 Monate nach der letzten CAR-T-Zell-Infusion und/oder 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt

Ausschlusskriterien:

• Allogene hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) innerhalb der letzten 6 Monate
• Autologe HCT innerhalb der letzten 3 Monate
• Vorheriges Versagen einer Therapie mit BTK-Inhibitoren. (Teilnehmer WERDEN zugelassen, wenn sie aufgrund einer Unverträglichkeit von Ibrutinib auf Acalabrutinib umgestellt haben und wenn die Ibrutinib-Therapie = < 3 Monate war)
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie Mutationen im Zusammenhang mit der Resistenz gegen BTK-Inhibitoren aus früheren Studien aufweisen
• Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder chronische Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten. Die kürzliche oder aktuelle Verwendung von inhalativen Steroiden ist kein Ausschlusskriterium. Der physiologische Ersatz von Steroiden (d. h. Prednison = < 7,5 mg / Tag oder Hydrocortison = < 20 mg / Tag) ist erlaubt. Während der Studienteilnahme können die Teilnehmer bei Bedarf systemische Kortikosteroide für behandlungsbedingte Begleiterkrankungen erhalten
• Andere zugelassene Krebstherapien als Acalabrutinib sind nach der Registrierung nicht zulässig, mit Ausnahme von Steroiden oder beteiligter Feldbestrahlung zur Kontrolle des Fortschreitens der Erkrankung während der Zellherstellung vor Lymphdepletion/Beginn der Protokolltherapie
• Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf Histamin (H2)-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Teilnahme an dieser Studie geeignet
• Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor
• Kann die Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon) nicht innerhalb von 7 Tagen nach der Leukapherese absetzen und bis zum Ende der Studienbehandlung absetzen
• Herz-Kreislauf-Behinderung der Klasse III/IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern können sich anmelden
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung nicht stabil sind
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert, einschließlich unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) oder idiopathischer thrombozytopenischer Purpura (ITP)
• Verdacht auf oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
• Erfordert einen größeren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Wenn sich ein Proband einer größeren Operation unterzieht, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft
• Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte gegen einen der Studienwirkstoffe
• Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, die wahrscheinlich die Resorption beeinträchtigt, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder Einschränkungen des Magens und bariatrische Chirurgie wie Magenbypass
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit oder Hämophilie)
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme der folgenden: chirurgisch resezierter (oder mit anderen Modalitäten behandelter) bösartiger Tumor mit kurativer Absicht, angemessen behandeltes In-situ-Karzinom der Brust oder des Gebärmutterhalses, Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut ; Prostatakrebs im Frühstadium bei abwartender Behandlung; Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wird, ohne dass seit >= 3 Jahren eine bekannte aktive Krankheit vorliegt
• Stillende Frauen
• Aktive chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) nach allogener HCT

• Unkontrollierte aktive Infektion:

  • Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positiv oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion, basierend auf Tests, die innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung durchgeführt wurden
  • Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)