Modificerede immunceller (CD19 CAR T-celler) og acalabrutinib til behandling af recidiverende eller refraktær mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

• Alle deltagere skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke

• Deltagerne skal acceptere at tillade brug af arkivvæv fra diagnostiske tumorbiopsier

  • Hvis de ikke er tilgængelige, kan der gives undtagelser med godkendelse fra undersøgelsens hovedforsker (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 eller Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70 %
• Dokumenteret CD19+ mantelcellelymfom (MCL) ved flowcytometri eller immunhistokemi (IHC) (fra biopsi), hvis tidligere CD19-styret terapi tidligere blev brugt

• Deltagerne skal i øjeblikket modtage acalabrutinib og have taget acalabrutinib i mellem 3 og 7 måneder før påbegyndelse af screeningsprocedurer for undersøgelsen og:

  • Skal have fejlet mindst 1 tidligere behandlingsregime før acalabrutinib (ikke inklusive enkeltstofkortikosteroider)
  • Bedste respons på acalabrutinib-behandling er MRD+ CR, partiel respons (PR) eller stabil respons (SD) på screeningstidspunktet
  • Skal have målbar sygdom ved computertomografi (CT) scanning (>= 1,5 cm) eller tegn på blod- eller knoglemarvspåvirkning
• Ingen kontraindikationer for leukaferese, steroider eller tocilizumab
• Total serumbilirubin =< 2,0 mg/dL (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Deltagere med Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis deres totale bilirubin er >= 3,0 x øvre normalgrænse (ULN) og direkte bilirubin =< 1,5 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Aspartataminotransferase (AST) < 3 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Alaninaminotransferase (ALT) < 3 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Kreatininclearance på >= 50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• International normalized ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (udført inden for 28 dage før tilmelding)
• Kvinde i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Hjertefunktion (12-afledningselektrokardiogram [EKG]): korrigeret QT (QTc) skal være =< 480 msek.
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion > 40 %
• Iltmætning 92 % eller derover ved rumluft eller diffusionskapacitet i lungen for kulilte (DLCO) på 40 % af bedst forudsagt
• Deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele behandlingen og i 2 måneder efter den sidste CAR T-celle-infusion og/eller 2 dage efter den sidste acalabrutinib-dosis, alt efter hvad der er senere

Ekskluderingskriterier:

• Allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) inden for de sidste 6 måneder
• Autolog HCT inden for de sidste 3 måneder
• Tidligere svigt af enhver BTK-hæmmerbehandling. (Deltager VIL få lov, hvis de er skiftet til acalabrutinib på grund af intolerance over for ibrutinib, og hvis ibrutinib-behandlingen var =< 3 måneder)
• Deltagere kendt for at have mutationer forbundet med resistens over for BTK-hæmmere fra tidligere undersøgelser
• Samtidig brug af systemiske steroider eller kronisk brug af immunsuppressiv medicin. Nylig eller nuværende brug af inhalerede steroider er ikke udelukkende. Fysiologisk erstatning af steroider (dvs. prednison =< 7,5 mg/dag eller hydrocortison =< 20 mg/dag) er tilladt. Under undersøgelsesdeltagelsen kan deltagerne modtage systemiske kortikosteroider efter behov for behandlingsudspringende komorbide tilstande
• Godkendte kræftbehandlinger bortset fra acalabrutinib er ikke tilladt efter tilmelding, med undtagelse af steroider eller involveret feltstråling for at kontrollere progressiv sygdom under cellefremstilling, før lymfodepletion/start af protokolbehandling
• Kræver behandling med protonpumpehæmmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Forsøgspersoner, der modtager protonpumpehæmmere, og som skifter til histamin (H2)-receptorantagonister eller antacida, er kvalificerede til at blive optaget i denne undersøgelse
• Kræver behandling med en stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmer/inducer
• Ude af stand til at afbryde antikoagulering med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonister (f.eks. phenprocoumon) inden for 7 dage efter leukaferese og forblive afbrudt til afslutningen af ​​studiebehandlingen
• Klasse III/IV kardiovaskulær invaliditet i henhold til New York Heart Association-klassifikationen. Personer med kontrolleret, asymptomatisk atrieflimren kan tilmeldes
• Deltagere med klinisk signifikant arytmi eller arytmier, der ikke er stabile i medicinsk behandling
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi, herunder ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP)
• Mistænkt eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Kræver større kirurgiske indgreb inden for 28 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis en forsøgsperson har fået foretaget en større operation, skal vedkommende være kommet sig tilstrækkeligt over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra interventionen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Deltagere med en kendt historie eller tidligere diagnose af optisk neuritis eller anden immunologisk eller inflammatorisk sygdom, der påvirker centralnervesystemet
• Kendt historie med lægemiddelspecifik overfølsomhed eller anafylaksi over for begge undersøgelsesmidler
• Malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, der sandsynligvis vil påvirke absorptionen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion eller gastriske restriktioner og fedmekirurgi, såsom gastrisk bypass
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom eller hæmofili)
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før indskrivning
• Anamnese med andre maligniteter, bortset fra følgende: malignitet kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt, tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i brystet eller cervix uteri, basalcellecarcinom i huden eller lokaliseret pladecellecarcinom i huden ; tidligt stadium prostatacancer på forventningsfuld behandling; malignitet behandlet med helbredende hensigt uden kendt aktiv sygdom til stede i >= 3 år
• Ammende kvinder
• Aktiv kronisk graft-versus-host-sygdom (GVHD) post-allogen HCT

• Ukontrolleret aktiv infektion:

  • Human immundefektvirus (HIV) positiv eller har aktiv hepatitis B- eller C-infektion baseret på test udført inden for 4 uger efter tilmelding
  • Hepatitis B- eller C-serologisk status: forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc), og som er overfladeantigen-negative, skal have et negativt resultat af polymerasekædereaktion (PCR). De, der er hepatitis B overfladeantigen (HbsAg) positive eller hepatitis B PCR positive vil blive udelukket
  • Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C-antistof, skal have et negativt PCR-resultat. De, der er hepatitis C PCR-positive, vil blive udelukket
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere forsøgspersonens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)