Cellule immunitarie modificate (cellule CAR T CD19) e acalabrutinib per il trattamento del linfoma mantellare recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• Tutti i partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto

• I partecipanti devono accettare di consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 o Karnofsky Performance Status (KPS) >= 70%
• Linfoma a cellule del mantello CD19+ documentato (MCL) mediante citometria a flusso o immunoistochimica (IHC) (da biopsia) se in precedenza era stata utilizzata una terapia diretta per CD19

• I partecipanti devono essere attualmente in trattamento con acalabrutinib e aver assunto acalabrutinib da 3 a 7 mesi prima di iniziare le procedure di screening nello studio e:

  • Deve aver fallito almeno 1 precedente regime prima di acalabrutinib (esclusi i corticosteroidi a singolo agente)
  • La migliore risposta alla terapia con acalabrutinib è MRD+ CR, risposta parziale (PR) o risposta stabile (SD) al momento dello screening
  • Deve avere una malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) (>= 1,5 cm) o evidenza di coinvolgimento del sangue o del midollo osseo
• Nessuna controindicazione a leucaferesi, steroidi o tocilizumab
• Bilirubina sierica totale =<2,0 mg/dL (eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• I partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è>= 3,0 x limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina diretta =<1,5 x ULN (eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) <3 x ULN (eseguito entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Alanina aminotransferasi (ALT) <3 x ULN (eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min secondo la formula Cockcroft-Gault (eseguita entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (eseguito entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (eseguito entro 28 giorni prima dell'arruolamento)
• Donna in età fertile: test di gravidanza su siero o urina negativo. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Funzionalità cardiaca (elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG]): il QT corretto (QTc) deve essere =< 480 msec
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40%
• Saturazione di ossigeno 92% o superiore all'aria ambiente o capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) del 40% del migliore previsto
• Le partecipanti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite altamente efficaci durante la terapia e per 2 mesi dopo l'infusione finale di cellule CAR T e/o 2 giorni dopo la dose finale di acalabrutinib, a seconda di quale sia il momento successivo

Criteri di esclusione:

• Trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) negli ultimi 6 mesi
• HCT autologo negli ultimi 3 mesi
• Precedente fallimento di qualsiasi terapia con inibitori BTK. (Il partecipante SARÀ autorizzato se è passato ad acalabrutinib a causa dell'intolleranza a ibrutinib e se la terapia con ibrutinib era =<3 mesi)
• - Partecipanti noti per avere mutazioni associate alla resistenza agli inibitori BTK da studi precedenti
• Uso concomitante di steroidi sistemici o uso cronico di farmaci immunosoppressori. L'uso recente o attuale di steroidi per via inalatoria non è esclusivo. È consentita la sostituzione fisiologica degli steroidi (cioè, prednisone = < 7,5 mg/die o idrocortisone = < 20 mg/die). Durante la partecipazione allo studio, i partecipanti possono ricevere corticosteroidi sistemici secondo necessità per le condizioni di comorbilità emergenti dal trattamento
• Le terapie antitumorali approvate diverse da acalabrutinib non sono consentite dopo l'arruolamento, ad eccezione degli steroidi o delle radiazioni di campo coinvolte per controllare la progressione della malattia durante la produzione cellulare, prima della linfodeplezione/inizio della terapia del protocollo
• Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (ad es. Omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore dell'istamina (H2) o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio
• Richiede un trattamento con un forte inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• Impossibile interrompere l'anticoagulazione con warfarin o antagonisti della vitamina K equivalenti (ad es. Fenprocumone) entro 7 giorni dalla leucaferesi e rimanere fuori fino alla fine del trattamento in studio
• Disabilità cardiovascolare di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association. Possono iscriversi i soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica
• - Partecipanti con aritmie clinicamente significative o aritmie non stabili sulla gestione medica
• Malattia autoimmune attiva che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica, inclusa l'anemia emolitica autoimmune incontrollata (AIHA) o la porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata (PML)
• Richiede un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un soggetto ha un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Partecipanti con una storia nota o una diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale
• Storia nota di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi a entrambi gli agenti in studio
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue che può influire sull'assorbimento, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand o emofilia)
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
• Storia di altri tumori maligni, ad eccezione dei seguenti: tumore maligno asportato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo, carcinoma in situ adeguatamente trattato della mammella o della cervice uterina, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle ; cancro alla prostata in fase iniziale sulla gestione in attesa; tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota presente da >= 3 anni
• Donne che allattano
• HCT post-allogenico della malattia cronica del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva

• Infezione attiva incontrollata:

  • Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo o con infezione da epatite B o C attiva sulla base di test eseguiti entro 4 settimane dall'arruolamento
  • Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR). Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B
  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)