Células inmunitarias modificadas (células T CD19 CAR) y acalabrutinib para el tratamiento del linfoma de células del manto en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Todos los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

• Los participantes deben aceptar permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico.

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 o estado funcional de Karnofsky (KPS) >= 70 %
• Linfoma de células del manto (MCL) CD19+ documentado mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica (IHC) (a partir de una biopsia) si se utilizó previamente una terapia dirigida a CD19

• Los participantes deben estar recibiendo actualmente acalabrutinib y haber estado tomando acalabrutinib entre 3 y 7 meses antes de iniciar los procedimientos de selección en el estudio y:

  • Debe haber fallado al menos 1 régimen anterior antes de acalabrutinib (sin incluir los corticosteroides de agente único)
  • La mejor respuesta al tratamiento con acalabrutinib es MRD+ CR, respuesta parcial (PR) o respuesta estable (SD) en el momento de la selección
  • Debe tener una enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) (>= 1,5 cm) o evidencia de afectación de la sangre o la médula ósea
• Sin contraindicaciones para leucaféresis, esteroides o tocilizumab
• Bilirrubina sérica total = < 2,0 mg/dl (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Los participantes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina total es >= 3,0 x límite superior normal (ULN) y bilirrubina directa =< 1,5 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Aspartato aminotransferasa (AST) < 3 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Alanina aminotransferasa (ALT) < 3 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Relación normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) = < 1,5 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (realizado dentro de los 28 días anteriores a la inscripción)
• Mujer en edad fértil: prueba de embarazo en orina o suero negativa. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Función cardíaca (electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones): el QT corregido (QTc) debe ser =< 480 ms
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 40%
• Saturación de oxígeno del 92 % o superior con aire ambiente o capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) del 40 % del mejor valor previsto
• Los participantes con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la terapia y durante 2 meses después de la infusión final de células T con CAR y/o 2 días después de la dosis final de acalabrutinib, lo que ocurra más tarde.

Criterio de exclusión:

• Trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) en los últimos 6 meses
• HCT autólogo en los últimos 3 meses
• Fracaso previo de cualquier terapia con inhibidores de BTK. (Se permitirá al participante si ha cambiado a acalabrutinib debido a intolerancia a ibrutinib, y si la terapia con ibrutinib fue =< 3 meses)
• Participantes que se sabe que tienen mutaciones asociadas con la resistencia a los inhibidores de BTK de estudios previos
• Uso concurrente de esteroides sistémicos o uso crónico de medicamentos inmunosupresores. El uso reciente o actual de esteroides inhalados no es excluyente. Se permite el reemplazo fisiológico de esteroides (es decir, prednisona = < 7,5 mg/día o hidrocortisona = < 20 mg/día). Durante la participación en el estudio, los participantes pueden recibir corticosteroides sistémicos según sea necesario para las condiciones comórbidas emergentes del tratamiento.
• Las terapias contra el cáncer aprobadas que no sean acalabrutinib no están permitidas después de la inscripción, con la excepción de los esteroides o la radiación de campo involucrado para controlar la enfermedad progresiva durante la producción de células, antes del agotamiento de linfocitos/inicio de la terapia del protocolo.
• Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores de histamina (H2) o antiácidos son elegibles para participar en este estudio
• Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)
• No se puede interrumpir la anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon) dentro de los 7 días posteriores a la leucaféresis y permanecer fuera del tratamiento hasta el final del estudio
• Incapacidad cardiovascular clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada pueden inscribirse
• Participantes con arritmia clínicamente significativa o arritmias no estables con tratamiento médico
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica, incluida la anemia hemolítica autoinmune no controlada (AIHA) o la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP)
• Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada
• Requiere un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si un sujeto se somete a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participantes con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central
• Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica del fármaco o anafilaxia a cualquiera de los agentes del estudio.
• Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand o hemofilia)
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto las siguientes: neoplasia maligna extirpada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa, tratada adecuadamente in situ carcinoma de mama o cuello uterino, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel ; cáncer de próstata en etapa temprana en manejo expectante; malignidad tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante >= 3 años
• Las mujeres en período de lactancia
• Enfermedad de injerto contra huésped crónica activa (GVHD) post-TCH alogénico

• Infección activa no controlada:

  • Ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tener una infección activa de hepatitis B o C según las pruebas realizadas dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción
  • Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se excluirán aquellos que sean antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo.
  • Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)