Гаплоидентичная HCT для тяжелой апластической анемии
Гаплоидентичная трансплантация донорских гемопоэтических клеток пациентам с тяжелой апластической анемией
Это исследование представляет собой проспективное одноцентровое клиническое испытание фазы II, в котором пациентам с тяжелой апластической анемией (ТСА) будет проведена гаплоидентичная трансплантация. Цель этого исследования — узнать больше о новых методах трансплантации кроветворных клеток, донорских от члена семьи, которые не полностью соответствуют пациенту. Это включает изучение влияния химиотерапии, облучения, трансплантированного клеточного продукта и дополнительных инфузий лейкоцитов (лимфоцитов) на организм пациента, болезнь и общую выживаемость. Основная цель состоит в том, чтобы оценить скорость приживления трансплантата через 30 дней и общую выживаемость (ОВ) и бессобытийную выживаемость (EFS) через 1 год после трансплантации гемопоэтических клеток (HCT).
Основные цели
- Оценить скорость приживления трансплантата через 30 дней после инфузии TCR трансплантата, лишенного αβ+ Т-клеток, у пациентов, получавших однократную дозу циклофосфамида после инфузии трансплантата.
- Оценить общую выживаемость и бессобытийную выживаемость через 1 год после трансплантации.
Второстепенные цели
- Рассчитать частоту развития острой и хронической РТПХ после ТГСК.
- Рассчитать частоту вторичного отторжения трансплантата через 1 год после трансплантации.
- Рассчитать кумулятивную частоту реактивации вирусов (ЦМВ, ВЭБ и аденовирус).
- Описать восстановление иммунитета после инфузии трансплантата, лишенного TCR αβ+ T-клеток, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев и 1 год.
Исследовательские цели
- Продольно оценить фенотип и эпигенетический профиль Т-клеток у пациентов с САА, получающих HCT по поводу САА.
- Оценить фенотип и эпигенетический профиль Т-клеток при DLI, вводимых пациентам с SAA после HCT.
- Продольно оценить статус дифференцировки Т-клеток CD8 у пациентов с САА с использованием эпигенетического атласа дифференцировки Т-клеток CD8 человека.
- Изучить эффекторные функции и пролиферативную способность CD8 Т-клеток, выделенных от пациентов с САА до и после DLI.
- Количественно донорские Treg-клетки в разные моменты времени у пациентов, получавших HCT.
- Определите статус активации Treg на разных этапах после HCT.
- Связаны ли специфические особенности продукта DLI с конкретным профилем иммунного репертуара после трансплантации?
- Как разнообразие и функциональный профиль продукта DLI изменяет реакцию реципиента на патогены?
- Коррелируют ли базовые характеристики врожденных и адаптивных иммунных клеток реципиента с посттрансплантационными иммунными репертуарами и профилями ответа?
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Иммуносупрессивная терапия (ИСТ) является основным методом лечения САА у пациентов, у которых нет HLA-совместимого родственного донора для трансплантации. Но некоторые пациенты с SAA не реагируют на ИСТ, а у некоторых возникает рецидив после ИСТ. HCT с использованием неродственного, но HLA-совместимого донора является единственным методом лечения для этих пациентов, но многие пациенты не имеют подходящего HLA-совместимого донора. St Jude пытается расширить выбор доноров для этих пациентов, используя новые терапевтические стратегии, комбинируя два широко используемых метода профилактики РТПХ: i) селективное истощение Т-клеток и ii) использование циклофосфамида после трансплантации. Это позволит расширить донорский пул за счет включения гаплоидентичных доноров, а также снизить риск РТПХ. Целью этого протокола является проверка того, позволит ли сочетание этих подходов к профилактике РТПХ использовать гаплоидентичных доноров, снизить риск РТПХ, снизить трансфузионную зависимость и улучшить восстановление иммунитета.
Для этого исследования будет назначена химиотерапия, антитела и облучение, чтобы подготовить организм к приему донорских клеток. Затем участникам введут инфузию донорских клеток.
Пациенты будут получать два типа продуктов донорской крови - инфузию клеток крови-предшественников, а затем инфузию донорских лимфоцитов. И клетки крови-предшественники, и инфузия донорских лимфоцитов будут обрабатываться в лаборатории в Сент-Джуд с использованием машины под названием CliniMACS™.
В этом клиническом испытании участники получат от донора особый тип клеток крови-предшественников (так называемые клетки крови, лишенные TCRαβ).
После того, как донорские клетки-предшественники начнут расти в организме (приживление), участники получат второй продукт, содержащий зрелые иммунные клетки. Эти иммунные клетки, называемые CD45RA-истощенными лимфоцитами или инфузией донорских лимфоцитов (DLI), помогут бороться с инфекциями в организме после трансплантации и укрепят развивающуюся иммунную систему.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Amr Qudeimat, MD
- Номер телефона: 866-278-5833
- Электронная почта: referralinfo@stjude.org
Места учебы
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105
- Рекрутинг
- St. Jude Children's Research Hospital
-
Контакт:
- Amr Qudeimat, MD
- Номер телефона: 866-278-5833
- Электронная почта: referralinfo@stjude.org
-
Главный следователь:
- Amr Qudeimat, MD
-
Главный следователь:
- Akshay Sharma, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения для реципиента трансплантата
- Возраст меньше или равен 21 году на момент регистрации.
Подтвержденный диагноз САА или цитопении одной линии.
(a) SAA или цитопения одной линии будут определяться следующим образом:
- я. Клеточность костного мозга < 25% или гипоцеллюлярный мозг для возраста, И
- II. Один или несколько из следующих (в периферической крови): (i) Нейтрофилы < 0,5 x 10^9/л (ii) Тромбоциты < 20 x 10^9/л или зависимость от переливания тромбоцитов (iii) Гемоглобин <8 г/дл или красный зависимость от трансфузии клеток крови
- Нет подходящего HLA-совместимого родственного донора (MSD) или добровольного HLA-совместимого неродственного донора (MUD) 10/10, доступного в необходимое время для донорства клеток-предшественников.
- Неудача как минимум в одном испытании иммуносупрессивной терапии (ИСТ) из-за рефрактерности (сохранение тяжелой цитопении и соответствие критериям заболевания SAA по крайней мере через 3 месяца после начальной ИСТ) или рецидива (первоначальное улучшение цитопении после первой линии ИСТ, но затем позднее) возвращение к выполнению критериев заболевания SAA при уменьшении или прекращении IST). ИСТ могла включать схемы на основе АТГ, ингибиторы кальциневрина и/или другую терапию с более высокими дозами, направленную на лечение первичной САА. Пациентам с очень тяжелой апластической анемией, которым ИСТ, скорее всего, не поможет, не обязательно, что испытание ИСТ было неудачным, и они могут перейти непосредственно к ПХТ, если они соответствуют остальным критериям.
- Имеет подходящего донора-члена семьи, совпадающего по одному гаплотипу (≥ 3 из 6).
- Пациент и/или законный опекун должны подписать информированное согласие на HCT.
Адекватная функция органа определяется как:
- Фракция выброса левого желудочка > 40 % или фракция укорочения ≥ 25 %.
- Клиренс креатинина (CrCl) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 м2.
- Форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) ≥ 50% от прогнозируемого значения; или пульсоксиметрия
- ≥ 92% на комнатном воздухе, если пациент не может выполнить исследование функции легких.
- Карновский или Лански (в зависимости от возраста) оценка эффективности ≥ 50.
- Билирубин ≤ 3 раза выше верхней границы возрастной нормы.
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 раз выше верхней границы возрастной нормы.
- Женщины и мужчины детородного возраста должны согласиться применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно или согласиться на воздержание до тех пор, пока не будет введена последняя доза химиотерапии.
Критерии исключения для реципиента трансплантата:
- Диагностика анемии Фанкони. Анемия Фанкони должна быть исключена с помощью диэпоксибутана (ДЭБ) или эквивалентного теста.
- Известный клинический или генетический диагноз врожденного дискератоза
- Клональные цитогенетические аномалии, соответствующие премиелодиспластическому синдрому (пре-МДС) или МДС при исследовании костного мозга (например, Моносомия 7).
- Диагностика миелодиспластического синдрома (МДС).
- Наличие антидонорских антител к HLA (положительное антитело к донорскому HLA определяется как положительный тест на перекрестную совместимость любого титра с помощью комплемент-зависимой цитотоксичности или проточной цитометрии или наличие антител к донорскому HLA к локусам с высокой экспрессией HLA) -A, B, C, DRB1 или DPB1 со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) > 1000 по данным твердофазного иммуноанализа).
- Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток.
- Предшествующая трансплантация солидных органов.
- Известная опасная для жизни реакция (т. е. анафилаксия) на АТГ, применение которой запрещено пациенту.
- Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция на момент регистрации. Неконтролируемый определяется как прогрессирование или отсутствие клинического улучшения при соответствующем лечении.
- Пациенты женского пола, которые беременны (в соответствии с практикой учреждения) или кормят грудью.
- Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением резецированной базально-клеточной карциномы или леченной карциномы шейки матки in situ. Разрешается рак, леченный с лечебной целью более 5 лет назад. Рак, леченный с лечебной целью ≤ 5 лет назад, не будет разрешен, если это не одобрено PI.
- Алемтузумаб или АТГ в течение 2 недель после регистрации.
Критерии включения для гаплоидентичного донора
- По крайней мере, один гаплотип совпадал (≥ 3 из 6) с членом семьи.
- Не моложе 18 лет.
- ВИЧ отрицательный.
- Отсутствие беременности, подтвержденное отрицательным тестом на беременность в сыворотке или моче в течение 14 дней до регистрации (если женщина).
- Не грудное вскармливание.
- Родственные доноры должны быть исключены на предмет болезни теломер с помощью соответствующих клинических и диагностических мер (например, клинической оценки, определения длины теломер, генетического тестирования и/или исследования костного мозга).
- Донор HAPLO и/или законный опекун должны быть в состоянии подписать документы об информированном согласии.
- Потенциальный донор HAPLO должен быть готов и способен пожертвовать PBSC.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Гаплоидентичный HCT
Оценить безопасность и эффективность трансплантации от гаплоидентичного донора у пациентов с тяжелой апластической анемией, у которых нет доступного HLA-совместимого донора. Целью данного исследования является разработка новой, малотоксичной, не содержащей посттрансплантационной фармакологической иммуносупрессии (профилактика РТПХ) высокотолерогенной гаплоидентичной схемы трансплантации, которая связана с небольшим количеством посттрансплантационных осложнений или поздней токсичности и доступна для всех без промедления. пациентов, независимо от наличия совместимого донора. Клетки для инфузии готовят с использованием системы CliniMACS. |
Внутривенно (в/в)
Другие имена:
Механизм действия системы селекции клеток CliniMACS основан на магнитно-активируемой сортировке клеток (MACS).
Устройство CliniMACS представляет собой мощный инструмент для выделения многих типов клеток из гетерогенных смесей клеток (например,
продукты афереза).
Затем их можно разделить в магнитном поле с использованием иммуномагнитной метки, специфичной для интересующего типа клеток, такой как CD3+ Т-клетки человека.
Другие имена:
Внутривенно (в/в)
Другие имена:
Внутривенно (в/в)
Другие имена:
Внутривенно (в/в)
Другие имена:
Филграстим представляет собой человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), полученный по технологии рекомбинантной ДНК.
Дозировка и способ введения: 5 мкг/кг подкожно или внутривенно ежедневно до ANC>2000 в течение 2 дней подряд или по клиническим показаниям.
Другие имена:
TLI будет вводиться в общей дозе 800 сГр в 4 фракции.
Другие имена:
Внутривенно, день 0-HPC, инфузия A (трансплантат, лишенный TCR αβ+/CD19+)
CD45RA-истощенный DLI будет введен как минимум через ОДНУ неделю после приживления.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Приживление
Временное ограничение: 30 дней
|
Частота пациентов, приживляющихся на 30-й день после инфузии трансплантата, лишенного TCR αβ+ T-клеток, у пациентов, получающих однократную дозу циклофосфамида после инфузии трансплантата.
|
30 дней
|
|
Общая и бессобытийная выживаемость
Временное ограничение: 1 год
|
Коэффициент общей выживаемости и бессобытийной выживаемости через 1 год после трансплантации.
|
1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Трансплантат против болезни хозяина
Временное ограничение: 1 год
|
Частота острой и хронической РТПХ после трансплантации гемопоэтических клеток
|
1 год
|
|
Отторжение трансплантата
Временное ограничение: 1 год
|
Частота вторичного отторжения трансплантата через 1 год после трансплантации
|
1 год
|
|
Вирусная реактивация
Временное ограничение: 1 год
|
Кумулятивная частота реактивации вируса после трансплантации (ЦМВ, ВЭБ и аденовирус)
|
1 год
|
|
Восстановление иммунитета
Временное ограничение: 1 год
|
Мы будем записывать параметры восстановления иммунитета, включая порядок и величину восстановления различных подтипов лейкоцитов.
Результаты будут обобщены описательной статистикой.
Характер восстановления иммунитета будет оцениваться с использованием продольных подходов, таких как модели со смешанным эффектом или метод обобщенного оценочного уравнения (GEE).
|
1 год
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Amr Qudeimat, MD, St. Jude Children's Research Hospital
- Главный следователь: Akshay Sharma, MBBS, St. Jude Children's Research Hospital
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Цитопения
- Гематологические заболевания
- Заболевания костного мозга
- Заболевания костного мозга
- Анемия
- Анемия, апластическая
- Панцитопения
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Противоревматические средства
- Противоопухолевые агенты, алкилирующие
- Алкилирующие агенты
- Миелоаблативные агонисты
- Циклофосфамид
- Флударабин
- Антилимфоцитарная сыворотка
- Тимоглобулин
Другие идентификационные номера исследования
- HAPSAA
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .