心血管リスクが高い個人の血管前駆細胞に対するイコサペントエチルの使用 (IPE-PREVENTION)
イコサペント エチルと血管再生細胞枯渇の防止に関する研究
IPE-PREVENTION は、無作為化された前向きの 3 か月間の非盲検試験です。 心臓代謝リスクが高く、トリグリセリドレベルが高く、安定したスタチン療法を受けている合計70人の個人が無作為に割り付けられ（1：1）、イコサペントエチル（IPE）2g BIDまたは標準治療のいずれかを受けます。
IPE への割り当ては、前駆細胞の枯渇を低下させるだけでなく、前駆細胞の機能不全を制限するという仮説が立てられています。 この研究は、REDUCE-IT 試験で報告された IPE 療法の心臓血管の利点の根底にあるメカニズムについて、分子的および細胞的な洞察を提供する可能性があります。
調査の概要
詳細な説明
アテローム血栓症の発症と自然経過には、炎症、脂質異常症、酸化ストレス、内皮機能不全の間の病態生理学的相互作用が関与しています。 規制されていないこれらのプロセスは、内皮機能不全、そして最終的には心代謝性慢性疾患に至ります。 トリグリセリドとコレステロールの上昇による異常な脂質酸化が刺激され、自然免疫細胞の活動が活性化され、炎症と酸化ストレスが上昇します。
無作為化プラセボ対照 REDUCE-IT 試験では、アテローム性動脈硬化性心疾患または糖尿病と追加の危険因子があり、持続性高トリグリセリド血症を伴う既存のスタチン療法を受けていた個人が登録されました。 REDUCE-IT は、オメガ 3 脂肪酸イコサペント エチル (IPE; 2g BID) に割り当てられたグループが、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、冠動脈血行再建術、または不安定狭心症、および標準治療と比較した場合、心血管死のリスクが 20% 減少しました。 Vascepa® (IPE) は、現在、カナダ保健省と米国 FDA により、心血管リスクが高い、または糖尿病と少なくとも 1 つの危険因子を持ち、トリグリセリドが上昇しているスタチン治療を受けている個人の心血管リスクの低減について承認されています。
IPE が REDUCE-IT で心血管イベントを減少させた正確なメカニズムはまだ解明されていません。
循環血管前駆細胞の集団と機能は、脂質酸化、炎症、酸化ストレスの減少から恩恵を受けることが示されています。 循環する血管前駆細胞の健康な集団は、適時に効率的な血管の修復、再生、およびアテローム保護を提供します。
オメガ 3 脂肪酸エイコサペンタエン酸 (EPA) は、マウスモデルで M1 マクロファージ分極を阻害し、in vitro でヒト内皮前駆細胞 (EPC) コロニー形成と機能を増加させることが報告されています。 in vivo では、EPA レベルは循環 EPC 数 (CD34+CD133+VEGFR2+ 細胞) と有意に相関することが観察されています。 まとめると、これらの調査結果は、EPA、および潜在的にオメガ 3 脂肪酸が循環血管前駆細胞の数と機能を増強し、M1/M2 マクロファージのバランスを再生血管表現型に向けて変化させる可能性があることを確認しています。
IPE-PREVENTIONは、心血管代謝リスクが上昇し、トリグリセリドレベルが上昇し、安定したスタチン療法を受けている合計70人の個人を、IPE 2g BIDまたは標準治療のいずれかに無作為化する、3か月にわたる前向き非盲検研究です。 . 血液サンプルは、血液中の細胞集団の評価、および心臓代謝リスクが高い個人の炎症誘発性および酸化促進性環境に寄与するバイオマーカーの測定のために、ベースラインおよび3か月目の訪問時に収集されます。 この研究では、AldefluorTM アッセイを利用して、造血前駆細胞、EPC、顆粒球前駆細胞、およびマクロファージ前駆細胞を区別し、数え上げます。 包括的な目標は、IPEへの割り当てと標準治療が循環前駆細胞の枯渇と機能障害にどのように影響するかを文書化することです. 炎症および酸化プロファイルに対するIPE曝露の影響も評価されます。
この調査の結果は、REDUCE-IT 試験で報告された IPE 療法の心臓血管の利点の根底にあるメカニズムについて、分子的および細胞的な洞察を提供する可能性があります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
-
-
Ontario
-
Oshawa、Ontario、カナダ、L1H 1B9
- The Oshawa Clinic
-
Scarborough、Ontario、カナダ、M1S4N6
- Diagnostic Assessment Centre
-
Vaughan、Ontario、カナダ、L4L 0K8
- Langstaff Medical Clinic
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
65 歳以上の女性および 40 歳以上の男性で CVD が確立されている (以下の基準「a」を参照)、または 50 歳以上で糖尿病および 1 つの追加の CV 危険因子がある (下記の基準「b」を参照)
確立された CVD の患者には、次の病歴が 1 つ以上ある必要があります
文書化された冠動脈疾患（CAD）
- 以前の MI
- 多血管CAD（2本以上の主要な心外膜冠動脈で50％以上の狭窄）
- ハイリスク非ST上昇型急性冠症候群による入院
-文書化された脳血管または頸動脈疾患（以下の1つ以上）
- 以前の虚血性脳卒中
- 50%以上の狭窄を伴う頸動脈疾患
- 頸動脈血行再建術の歴史
文書化された末梢動脈疾患（以下の1つ以上）
- 間欠性跛行の症状を伴う足関節上腕指数 (ABI) <0.9
- -大動脈腸骨または末梢動脈の介入の歴史
糖尿病（1 型または 2 型糖尿病）の既往歴があるが CVD ではない人は、以下のうち 1 つ以上を持っている必要があります。
- -ベースライン訪問前の3か月以内に喫煙者または喫煙をやめた
- -文書化された高血圧または降圧薬
- HDL-C ≤1.0 mmol/L (男性) または ≤1.3 mmol/L (女性)
- 高感度 C 反応性タンパク質 >3.0 mg/L
- eGFR 30 ～ 60 mL/分/1.73m2
- 記録されたミクロまたはマクロアルブミン尿
網膜症
- 非増殖性網膜症
- 前増殖性または増殖性網膜症
- 黄斑症
- 進行糖尿病網膜症
- 光凝固の歴史
- ABI <0.9 間欠跛行の症状なし
- トリグリセリドの上昇 (≥1.5 mmol/L、<5.6 mmol/L)
- -ベースライン来院時に4週間以上安定したスタチン療法を受けている
- -書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究要件に準拠する意思がある
- -治験担当医が推奨する食事療法を喜んで従うことができる
除外基準:
- -治験薬を使用した別の臨床試験への参加 ≤90日前 スクリーニング
- 出産の可能性がある女性
- -治験担当医がリスクをもたらす可能性があると考える状態または治療法は、参加者に
- 重度（ニューヨーク心臓協会クラス IV）の心不全
- -今後2年以内に死亡することが予想される生命を脅かす疾患
- -活動性の重度の肝疾患の診断または検査の証拠
- ベースライン来院時の HbA1c >10.0%
- SBP ≥200 mmHg または DBP ≥100 mmHg (降圧療法を受けているにもかかわらず)
- -計画された冠動脈インターベンションまたは心臓以外の主要な外科的処置
- -既知の家族性リポタンパク質リパーゼ欠損症、アポリポタンパク質C-II欠損症、または家族性異常βリポタンパク質血症
- スタチン不耐症またはスタチン療法に対する過敏症
- 腹膜透析または血液透析が必要
- eGFR <30 mL/分/1.73m2
- 心房細動の病歴
- -主要な出血イベントの履歴
- 膵炎の記録された病歴
- 吸収不良症候群および/または慢性下痢
- -既知の後天性免疫不全症候群
- 原因不明のクレアチンキナーゼ濃度の上昇 > 5 × 正常上限または既知の筋疾患による上昇
- ナイアシン、フィブラート、オメガ 3 脂肪酸、オメガ 3 脂肪酸を含む栄養補助食品、胆汁酸封鎖剤、または PCSK9 阻害剤の使用
- -魚および/または甲殻類、またはIPEの成分に対する既知の過敏症
- IPE カプセル全体を飲み込めない
- -過去6か月以内の薬物またはアルコール乱用、および研究中の薬物乱用および過度のアルコール消費を控えることができない/望まない
- -精神的/心理的懸念、またはその他の理由で、研究の要件を順守すること、または研究の一部であることの目標と潜在的なリスクを理解することが困難であると予想される
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：イコサペント エチル + 標準治療
イコサペント エチル 1000 MG 経口カプセル [Vascepa] 2 x 1g カプセル BID (合計 4g) REDUCE-IT に従って
|
REDUCE-IT に従って 2 x 1g カプセル入札
他の名前：
|
|
介入なし：標準治療
標準治療（選択基準によるスタチン療法を含む）
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
3 か月間 IPE で治療した個体における ALDHhiSSClowCD133+ 細胞の頻度の変化（SOC と比較）
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
3 か月間の SOC と比較して、IPE で治療された個人の M1:M2 単球前駆細胞の比率の 40% の変化。 ALDHhiSSCmidCD14+CD86+ として定義される M1 単球前駆細胞および ALDHhiSSCmidCD14+CD163+ として定義される M2 単球前駆細胞
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
|
3 か月間の SOC と比較して、IPE で治療された個人における血管前駆細胞表現型を持つ ALDHhiSSCloCD133+ 細胞の平均頻度の 20% の変化。
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
その他の成果指標
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
|
SOCと比較した、IPEで治療された個人のベースラインから3か月の来院までの血清酸化ストレスマーカーの濃度の変化
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
|
SOCと比較した、IPEで治療された個人のベースラインから3か月の訪問までの血清炎症マーカーの濃度の変化
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
|
3 か月間の SOC と比較した、IPE で治療した個人の ALDHhiSSCmid 炎症誘発性: 抗炎症性単球前駆細胞の比率の変化。
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
|
3 か月間の SOC と比較した、IPE で治療した個人における ALDHhiSSChi 細胞の平均頻度の変化。
時間枠：ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
ベースライン - 無作為化後 3 か月
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Subodh Verma, MD, PhD、Unity Health Toronto
- 主任研究者：David A Hess, PhD、Robarts Research Institute, London, Ontario
- スタディチェア：Deepak L Bhatt, MD, MPH、Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT Jr, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, Tardif JC, Ballantyne CM; REDUCE-IT Investigators. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22. doi: 10.1056/NEJMoa1812792. Epub 2018 Nov 10.
- Mechanick JI, Farkouh ME, Newman JD, Garvey WT. Cardiometabolic-Based Chronic Disease, Adiposity and Dysglycemia Drivers: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2020 Feb 11;75(5):525-538. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.044.
- Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat Med. 2003 Jun;9(6):653-60. doi: 10.1038/nm0603-653.
- Isner JM, Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization. J Clin Invest. 1999 May;103(9):1231-6. doi: 10.1172/JCI6889. No abstract available.
- Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, Zhu Z, Lane WJ, Williams M, Oz MC, Hicklin DJ, Witte L, Moore MA, Rafii S. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood. 2000 Feb 1;95(3):952-8.
- Takamura M, Kurokawa K, Ootsuji H, Inoue O, Okada H, Nomura A, Kaneko S, Usui S. Long-Term Administration of Eicosapentaenoic Acid Improves Post-Myocardial Infarction Cardiac Remodeling in Mice by Regulating Macrophage Polarization. J Am Heart Assoc. 2017 Feb 21;6(2):e004560. doi: 10.1161/JAHA.116.004560.
- Devaraj S, Chien A, Rao B, Chen X, Jialal I. Modulation of endothelial progenitor cell number and function with n-3 polyunsaturated fatty acids. Atherosclerosis. 2013 May;228(1):94-7. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.02.036. Epub 2013 Mar 13.
- Morishita T, Uzui H, Ikeda H, Amaya N, Kaseno K, Ishida K, Fukuoka Y, Lee JD, Tada H. Association of CD34/CD133/VEGFR2-Positive Cell Numbers with Eicosapentaenoic Acid and Postprandial Hyperglycemia in Patients with Coronary Artery Disease. Int J Cardiol. 2016 Oct 15;221:1039-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.07.079. Epub 2016 Jul 5.
- Capoccia BJ, Robson DL, Levac KD, Maxwell DJ, Hohm SA, Neelamkavil MJ, Bell GI, Xenocostas A, Link DC, Piwnica-Worms D, Nolta JA, Hess DA. Revascularization of ischemic limbs after transplantation of human bone marrow cells with high aldehyde dehydrogenase activity. Blood. 2009 May 21;113(21):5340-51. doi: 10.1182/blood-2008-04-154567. Epub 2009 Mar 26.
- Putman DM, Liu KY, Broughton HC, Bell GI, Hess DA. Umbilical cord blood-derived aldehyde dehydrogenase-expressing progenitor cells promote recovery from acute ischemic injury. Stem Cells. 2012 Oct;30(10):2248-60. doi: 10.1002/stem.1206.
- Terenzi DC, Al-Omran M, Quan A, Teoh H, Verma S, Hess DA. Circulating Pro-Vascular Progenitor Cell Depletion During Type 2 Diabetes: Translational Insights Into the Prevention of Ischemic Complications in Diabetes. JACC Basic Transl Sci. 2018 Nov 5;4(1):98-112. doi: 10.1016/j.jacbts.2018.10.005. eCollection 2019 Feb.
- Hess DA, Terenzi DC, Trac JZ, Quan A, Mason T, Al-Omran M, Bhatt DL, Dhingra N, Rotstein OD, Leiter LA, Zinman B, Sabongui S, Yan AT, Teoh H, Mazer CD, Connelly KA, Verma S. SGLT2 Inhibition with Empagliflozin Increases Circulating Provascular Progenitor Cells in People with Type 2 Diabetes Mellitus. Cell Metab. 2019 Oct 1;30(4):609-613. doi: 10.1016/j.cmet.2019.08.015. Epub 2019 Aug 30.
- Balber AE. Concise review: aldehyde dehydrogenase bright stem and progenitor cell populations from normal tissues: characteristics, activities, and emerging uses in regenerative medicine. Stem Cells. 2011 Apr;29(4):570-5. doi: 10.1002/stem.613.
- Gentry T, Foster S, Winstead L, Deibert E, Fiordalisi M, Balber A. Simultaneous isolation of human BM hematopoietic, endothelial and mesenchymal progenitor cells by flow sorting based on aldehyde dehydrogenase activity: implications for cell therapy. Cytotherapy. 2007;9(3):259-74. doi: 10.1080/14653240701218516.
- Shoulars K, Noldner P, Troy JD, Cheatham L, Parrish A, Page K, Gentry T, Balber AE, Kurtzberg J. Development and validation of a rapid, aldehyde dehydrogenase bright-based cord blood potency assay. Blood. 2016 May 12;127(19):2346-54. doi: 10.1182/blood-2015-08-666990. Epub 2016 Mar 11.
- Bakbak E, Krishnaraj A, Bhatt DL, Quan A, Park B, Bakbak AI, Bari B, Terenzi KA, Pan Y, Fry EJ, Terenzi DC, Puar P, Khan TS, Rotstein OD, Mazer CD, Leiter LA, Teoh H, Hess DA, Verma S. Icosapent ethyl modulates circulating vascular regenerative cell content: The IPE-PREVENTION CardioLink-14 trial. Med. 2024 Mar 27:S2666-6340(24)00121-1. doi: 10.1016/j.medj.2024.03.009. Online ahead of print.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- Pro00043561
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。