Талазопариб и авелумаб в качестве поддерживающей терапии при чувствительной к платине метастатической или местно-распространенной уротелиальной карциноме (TALASUR)

Критерии включения:

• Пациент ≥18 лет на день согласия на исследование
• Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Гистологически подтвержденный диагноз уротелиальной карциномы почечной лоханки, мочеточника (верхних мочевыводящих путей), мочевого пузыря или уретры. Допускаются гистология как переходных клеток, так и смешанных переходных/непереходных клеток, но преобладающей гистологией должна быть переходно-клеточная карцинома.
• Задокументированная стадия IV заболевания (T4b, N0, M0; любой T, N1-N3, M0; любой T, любой N, M1), не поддающийся радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии в начале химиотерапии на основе препаратов платины первой линии.

• Пациент должен пройти до включения полихимиотерапию на основе платины (цисплатин или карбоплатин) в течение не менее 4 циклов химиотерапии (максимум до 6 циклов) и иметь стабильное заболевание или частичный ответ (PR) или полный ответ (CR) от химиотерапия по критериям RECIST 1.1

  • Минимальная доза цисплатина составляет 55 мг/м² для расчета на 1 цикл.
• Требуется минимальная доза карбоплатина AUC 4,5 для расчета на 1 курс.
• Право на участие на основе этого критерия будет установлено исследователем на месте путем изучения радиологических оценок до и после химиотерапии (КТ / МРТ).
• Допускается неоадъювантная или адъювантная химиотерапия (с задержкой не менее 12 месяцев между последней дозой неоадъювантной или адъювантной химиотерапии и рецидивом)
• Пациент должен быть включен в исследование в течение 8 недель после последней дозы химиотерапии и должен начать исследуемое лечение не менее чем через 3 недели после последней дозы химиотерапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2;
• Нормальная функция органов и костного мозга, измеренная в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:
• Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (пациенту перед включением в исследование могло быть проведено переливание крови)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
• Количество тромбоцитов ≥100 г/л
• Общий билирубин ≤1,5 ​​x установленный верхний предел нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤2,5 x ULN, если нет метастазов в печени, в этом случае они должны быть ≤5x ULN
• Пациент должен иметь клиренс креатинина, оцененный с использованием уравнения ХБП ≥ 40 мл/мин.
• Способен проглотить и удержать пероральный препарат
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге
• Пациент мужского пола, способный стать отцом, и пациент женского пола, способный к деторождению и подверженный риску беременности, должны согласиться на использование 2 высокоэффективных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 60 дней после последней дозы лечения.
• Пациент, связанный с французской системой социального обеспечения или бенефициар такой системы
• Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования.
• Необязательно: предоставление недавно фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) блока опухолевой ткани (или его части) из самой последней биопсии первичной или метастатической опухоли.

Критерий исключения:

• Пациент, который никогда не получал химиотерапию солями платины (цисплатин или карбоплатин) по поводу распространенной/метастатической уротелиальной карциномы
• Пациент, который ранее получил более одной линии химиотерапии по поводу распространенной/метастатической уротелиальной карциномы
• Пациент, у которого заболевание прогрессировало в соответствии с критериями RECIST v1.1 после первой линии химиотерапии на основе препаратов платины по поводу уротелиальной карциномы. Рак не должен находиться в фазе прогрессирования на момент включения
• Пациенты с известными метастазами в ЦНС и/или карциноматозным менингитом
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением: адекватно пролеченной немеланомы, радикально пролеченного рака кожи, рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), локализованной карциномы предстательной железы без рецидива ПСА
• Пациент с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом в анамнезе или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ

• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) разрешена. Текущее лечение иммунодепрессантным лекарственным средством или лечение в течение 7 дней до включения, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ:

  • Интраназальные, ингаляционные или местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сутки преднизона или эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель или обширная лучевая терапия в течение периода до начала экспериментального лечения. Предыдущая паллиативная лучевая терапия (≤ 10 фракций) метастатических поражений разрешена при условии, что она была завершена по крайней мере за одну неделю до начала приема талазопариба и авелумаба.
• Активная вирусная инфекция (ВИЧ, гепатит B/C) или известная история положительного теста на ВИЧ
• Любое предшествующее лечение ингибитором PARP или любая иммунотерапия (например, анти-CTLA-4 или анти-PDL1/PD1)
• Сопутствующее лечение любым препаратом из списка запрещенных препаратов, таким как живые вакцины, одновременное применение сильных ингибиторов P-gp (см. раздел «Запрещенное одновременное лечение») или системных кортикоидов в дозе > 10 мг/день, преднизолона или эквивалента. Живые вакцины, вводимые более чем за 30 дней до включения в исследование, разрешены.
• Клинически значимые (например, активное) сердечно-сосудистое заболевание, нарушение мозгового кровообращения/инсульт за 3 месяца до включения в исследование: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, неконтролируемое высокое кровяное давление , нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака
• Пациент с низким медицинским риском из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких или любое психическое расстройство, которое препятствует получению информированного согласия.
• Легочная эмболия или тромбоз глубоких вен в течение 3 месяцев до включения (за исключением случаев стабильного состояния, бессимптомного течения и лечения низкомолекулярным гепарином в течение как минимум 10 дней до начала приема талазопариба + авелумаба).
• Беременная или кормящая женщина;
• Участие в другом интервенционном исследовании с системным противораковым лечением в течение 4 недель до включения. Допускается включение в наблюдательные или интервенционные исследования, не связанные с продуктом медицинского назначения. Могут быть включены пациенты с последующим телефонным наблюдением за токсичностью и простым лабораторным мониторингом или другими опросниками.
• Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата; Предыдущая трансплантация органов, включая аллотрансплантацию стволовых клеток или двойную трансплантацию пуповинной крови.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к талазопарибу и авелумабу или любому из вспомогательных веществ продукта.
• Лица, находящиеся в уязвимом положении перед законом (несовершеннолетние, совершеннолетние лица, находящиеся под защитой закона, лица, лишенные свободы)
• Другие персистирующие проявления токсичности, связанные с предыдущим противоопухолевым лечением: «Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия Grade ≤ 2 или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустима. ."