TALazoparib és Avelumab fenntartó terápiaként platinaérzékeny metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott URotheliális karcinómában (TALASUR)

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti beteg a vizsgálatba való beleegyezés napján
• Tájékozott beleegyezés megadása bármely vizsgálatspecifikus eljárás előtt
• A vesemedence, az ureter (felső húgyúti), a hólyag vagy a húgycső uroteliális karcinóma szövettanilag megerősített diagnózisa. Mind az átmeneti sejtes, mind a vegyes átmeneti/nem átmeneti sejtszövettan megengedett, de az átmeneti sejtes karcinómának kell a domináns szövettannak lennie.
• Dokumentált IV. stádiumú betegség (T4b, N0, M0; bármely T, N1-N3, M0; bármely T, bármely N, M1), amely nem alkalmas sebészeti vagy sugárterápiás gyógyító kezelésre az első vonalbeli platinaalapú kemoterápia kezdetén.

• A betegnek a felvétel előtt platina alapú (ciszplatin vagy karboplatin) polikemoterápiát kell végeznie legalább 4 kemoterápiás ciklusig (maximum 6 ciklusig), és stabil betegséggel vagy részleges válaszreakcióval (PR) vagy teljes válaszreakcióval (CR) kell rendelkeznie a kemoterápia a RECIST 1.1 kritériumok szerint

  • A ciszplatin minimális dózisa 55 mg/m² szükséges ahhoz, hogy 1 ciklust számoljunk.
• A karboplatin AUC 4,5 minimális adagja szükséges ahhoz, hogy 1 ciklust számoljunk
• Az e kritériumon alapuló jogosultságot a vizsgáló helyben, a kemoterápia előtti és utáni radiológiai értékelések (CT/MRI) vizsgálatával állapítja meg.
• Neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia megengedett (legalább 12 hónapos késéssel a neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia utolsó adagja és a visszaesés között)
• A beteget az utolsó adag kemoterápia után 8 héten belül be kell vonni, és a vizsgálati kezelést legalább 3 héttel az utolsó adag kemoterápia után el kell kezdeni.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2;
• Normális szerv- és csontvelő-funkció a vizsgálati kezelés beadása előtt 28 napon belül mérve, az alábbiak szerint:
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (a beteg transzfúzióban részesülhetett a felvétel előtt)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Thrombocytaszám ≥100 G/l
• Összes bilirubin ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav transzamináz (SGOT)) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvát transzamináz (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben ezeknek ≤5 x ULN-nek kell lenniük
• A páciens kreatinin-clearance-ének ≥ 40 ml/perc CKD-egyenlet alapján kell lennie.
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• Várható élettartam > 12 hét
• A szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú nőknél) negatív a szűréskor
• A gyermeknemzésre képes férfibetegnek és a fogamzóképes nőbetegnek, akinél fennáll a terhesség kockázata, bele kell egyeznie 2 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és az utolsó adag kezelés után legalább 60 napig.
• Francia társadalombiztosítási rendszerhez tartozó beteg vagy ilyen rendszer kedvezményezettje
• A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat
• Választható: a legutóbbi primer vagy metasztatikus tumorbiopsziából származó, formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokk (vagy annak alszakasz) biztosítása

Kizárási kritériumok:

• Beteg, aki soha nem kapott kemoterápiát platina sóval (ciszplatinnal vagy karboplatinnal) előrehaladott/metasztatikus uroteliális karcinóma miatt
• Beteg, aki korábban egynél több kemoterápiát kapott előrehaladott/metasztatikus uroteliális karcinóma miatt
• Beteg, akinek a betegsége a RECIST v1.1 kritériumok szerint előrehaladott az uroteliális karcinóma első vonalbeli platina alapú kemoterápiája után. A rák nem lehet a progresszió fázisában a felvételkor
• Ismert központi idegrendszeri áttéttel és/vagy karcinómás agyhártyagyulladással rendelkező beteg
• Egyéb rosszindulatú daganatok az elmúlt 3 évben, kivéve: megfelelően kezelt nem melanoma, gyógyítóan kezelt bőrrák, in situ méhnyakrák, in situ ductalis karcinóma (DCIS), lokalizált prosztata karcinóma PSA visszaesés nélkül
• beteg myelodysplasiás szindrómában/akut myeloid leukémiában, vagy MDS/AML-re utaló tünetekkel

• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligoban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jogosultak. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) megengedett. Jelenlegi kezelés immunszuppresszáns gyógyszerrel vagy a felvételt megelőző 7 napon belüli kezelés, KIVÉVE:

  • Intranazális, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekciók)
  • Szisztémás kortikoszteroidok ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű fiziológiás dózisban
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (például CT-vizsgálattal végzett premedikáció)
• Nagy műtét 4 héten belül vagy nagyobb sugárkezelés a kísérleti kezelés megkezdéséig. A metasztatikus elváltozások korábbi palliatív sugárkezelése (≤ 10 frakció) megengedett, feltéve, hogy ezt legalább egy héttel a Talazoparib és Avelumab megkezdése előtt befejezték
• Aktív vírusfertőzés (HIV, Hepatitis B/C) vagy ismert pozitív HIV-teszt az anamnézisben
• Bármilyen korábbi PARP-gátló kezelés vagy bármilyen immunterápia (pl. anti-CTLA-4 vagy anti-PDL1/PD1)
• Egyidejű kezelés a tiltott gyógyszerek listáján szereplő bármely gyógyszerrel, például élő vakcinákkal, erős P-gp gátlókkal (vö. „Tiltott egyidejű kezelések”) vagy szisztémás kortikoidokkal 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban. A vizsgálatba való belépés előtt több mint 30 nappal beadott élő vakcinák megengedettek
• Klinikailag jelentős (pl. aktív) szív- és érrendszeri betegség agyi érkatasztrófa/stroke a beiratkozást megelőző 3 hónapban: szívinfarktus, súlyos/instabil angina, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification II. osztály), súlyos, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavar, kontrollálatlan magas vérnyomás , cerebrovascularis baleset, átmeneti ischaemiás roham
• Súlyos, kontrollálatlan egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, kontrollálatlan fertőzés miatt alacsony egészségügyi kockázatnak kitett beteg. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a kontrollálatlan súlyos rohamzavar, az instabil gerincvelő-kompresszió, a vena cava superior szindróma, a kiterjedt intersticiális kétoldali tüdőbetegség vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a tájékozott beleegyezés megszerzését
• Tüdőembólia vagy mélyvénás trombózis a felvételt megelőző 3 hónapon belül (kivéve, ha stabil, tünetmentes és kis molekulatömegű heparinnal kezelték legalább 10 napig a Talazoparib + Avelumab kezelés megkezdése előtt).
• Terhes vagy szoptató nő;
• Részvétel egy másik intervenciós vizsgálatban, szisztémás rákellenes kezeléssel a felvételt megelőző 4 héten belül. Az egészségügyi terméket nem tartalmazó megfigyelési vagy intervenciós vizsgálatokba való felvétel megengedett. A toxicitások telefonos nyomon követése és az egyszerű laboratóriumi megfigyelés vagy egyéb kérdőívek bevonása lehetséges.
• Beteg, aki nem tudja lenyelni az orálisan beadott gyógyszert, és olyan gyomor-bélrendszeri rendellenességben szenvedő betegek, akik valószínűleg megzavarják a vizsgált gyógyszer felszívódását; Korábbi szervátültetés, beleértve az őssejt allotranszplantációt vagy kettős köldökzsinórvér transzplantációt.
• A Talazoparib és Avelumab, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben ismert túlérzékenységben szenvedő beteg.
• A törvény által kiszolgáltatott személyek (kiskorúak, törvényes védelem alatt álló felnőttek, szabadságuktól megfosztott személyek)
• Egyéb, a korábbi rákellenes kezelésekhez kapcsolódó tartós toxicitások: "A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE fokozat > 1); azonban az alopecia, a szenzoros neuropátia ≤ 2 vagy más ≤ 2 fokozatú, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható ."