TALazoparib en Avelumab als onderhoudstherapie bij platinagevoelig gemetastaseerd of lokaal gevorderd URotheliaal carcinoom (TALASUR)

Inclusiecriteria:

• Patiënt ≥18 jaar op de dag van toestemming voor het onderzoek
• Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Histologisch bevestigde diagnose van urotheelcarcinoom van het nierbekken, ureter (bovenste urinewegen), blaas of urethra. Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscelhistologieën zijn toegestaan, maar overgangscelcarcinoom moet de overheersende histologie zijn.
• Gedocumenteerde stadium IV-ziekte (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1) die niet in aanmerking komt voor een curatieve behandeling met chirurgie of radiotherapie bij de start van eerstelijns chemotherapie op basis van platina.

• De patiënt moet vóór inclusie een polychemotherapie op basis van platina (cisplatine of carboplatine) hebben ondergaan gedurende ten minste 4 cycli chemotherapie (tot maximaal 6 cycli) en een stabiele ziekte of een partiële respons (PR) of een volledige respons (CR) hebben vanaf de chemotherapie volgens RECIST 1.1-criteria

  • Een minimale dosis van 55 mg/m² cisplatine is vereist om voor 1 cyclus te tellen.
• Een minimale dosis carboplatine AUC 4,5 is vereist om voor 1 cyclus te tellen
• Geschiktheid op basis van dit criterium wordt lokaal door de onderzoeker vastgesteld door pre- en post-chemotherapie radiologische beoordelingen (CT/MRI) te onderzoeken.
• Neoadjuvante of adjuvante chemotherapie is toegestaan ​​(met een vertraging van minimaal 12 maanden tussen de laatste dosis neoadjuvante of adjuvante chemotherapie en de terugval)
• De patiënt moet binnen 8 weken na de laatste dosis chemotherapie worden ingeschreven en moet ten minste 3 weken na de laatste dosis chemotherapie met de studiebehandeling beginnen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2;
• Normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:
• Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl (patiënt kan vóór opname een transfusie hebben gekregen)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Aantal bloedplaatjes ≥100 G/l
• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤2,5 x ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze ≤5x ULN moeten zijn
• De creatinineklaring van de patiënt moet worden geschat met behulp van de CKD-vergelijking van ≥ 40 ml/min
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Levensverwachting > 12 weken
• Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening
• Mannelijke patiënten die kinderen kunnen verwekken en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis van de behandelingen
• Patiënt aangesloten bij een Frans socialezekerheidsstelsel of begunstigde van een dergelijk systeem
• Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken
• Optioneel: verstrekking van een recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (of subsectie daarvan) van de meest recente primaire of gemetastaseerde tumorbiopsie

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt die nog nooit chemotherapie heeft gekregen met een platinazout (cisplatine of carboplatine) voor gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom
• Patiënt die eerder meer dan één lijn chemotherapie heeft gekregen voor gevorderd/gemetastaseerd urotheelcarcinoom
• Patiënt bij wie de ziekte is gevorderd volgens de RECIST v1.1-criteria na de eerstelijns chemotherapie op basis van platina voor urotheelcarcinoom. De kanker mag zich bij opname niet in de progressiefase bevinden
• Patiënt met bekende CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis
• Andere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar behalve: adequaat behandeld niet-melanoom, curatief behandelde huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ (DCIS), gelokaliseerd prostaatcarcinoom zonder PSA-recidief
• Patiënt met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML

• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) zijn toegestaan. Huidige behandeling met een immunosuppressivum of behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan opname, BEHALVE:

  • Intra-nasale, geïnhaleerde of lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (zoals intra-articulaire injecties)
  • Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses van ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (zoals CT-scan premedicatie)
• Grote operatie binnen 4 weken of grote radiotherapie binnen tot start experimentele behandeling. Eerdere palliatieve radiotherapie (≤ 10 fracties) voor gemetastaseerde laesies is toegestaan, mits deze ten minste één week voorafgaand aan het starten met Talazoparib en Avelumab is voltooid
• Actieve virale infectie (HIV, Hepatitis B/C) of bekende voorgeschiedenis van positieve HIV-test
• Elke eerdere behandeling met PARP-remmer of immunotherapie (bijv. anti-CTLA-4 of anti-PDL1/PD1)
• Gelijktijdige behandeling met een geneesmiddel dat op de lijst met verboden medicatie staat, zoals levende vaccins, gelijktijdig gebruik van sterke P-gp-remmers (zie rubriek "Verboden gelijktijdige behandelingen") of systemische corticoïden in een dosis > 10 mg/dag prednison of equivalent. Levende vaccins die meer dan 30 dagen voor deelname aan de studie worden toegediend, zijn toegestaan
• Klinisch significant (bijv. actief) cardiovasculaire ziekte cerebraal vasculair accident/beroerte in de 3 maanden voorafgaand aan inschrijving: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, symptomatisch congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, ongecontroleerde hoge bloeddruk , cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval
• Patiënt wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt.
• Longembolie of diepe veneuze trombose binnen 3 maanden voorafgaand aan opname (tenzij stabiel, asymptomatisch en behandeld met een laagmoleculaire heparine gedurende ten minste 10 dagen voorafgaand aan het starten met Talazoparib + Avelumab).
• Zwangere of zogende vrouw;
• Deelname aan een andere interventionele studie met een systemische behandeling tegen kanker binnen 4 weken voorafgaand aan opname. Opname in observationele of interventionele onderzoeken waarbij geen gezondheidsproduct is betrokken, is toegestaan. Patiënt met telefonische follow-up van toxiciteiten en eenvoudige laboratoriummonitoring of andere vragenlijsten kunnen alleen worden opgenomen.
• Patiënt die oraal toegediende medicatie niet kan doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de studiemedicatie verstoren; Eerdere orgaantransplantatie inclusief allotransplantatie van stamcellen of transplantatie van dubbel navelstrengbloed.
• Patiënt met een bekende overgevoeligheid voor Talazoparib en Avelumab of een van de hulpstoffen van het product.
• Mensen die wettelijk kwetsbaar zijn (minderjarigen, meerderjarigen onder wettelijke bescherming, mensen die van hun vrijheid zijn beroofd)
• Andere aanhoudende toxiciteiten die verband houden met eerdere behandelingen tegen kanker: "Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE-graad > 1); alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2 of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn echter aanvaardbaar ."