TALazoparib y Avelumab como terapia de mantenimiento en carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico sensible al platino (TALASUR)

Criterios de inclusión:

• Paciente ≥18 años al día de consentimiento para el estudio
• Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma urotelial de pelvis renal, uréter (tracto urinario superior), vejiga o uretra. Se permiten tanto las histologías de células transicionales como las mixtas de células transicionales/no transicionales, pero el carcinoma de células transicionales debe ser la histología predominante.
• Enfermedad en estadio IV documentada (T4b, N0, M0; cualquier T, N1-N3, M0; cualquier T, cualquier N, M1) no candidata a un tratamiento curativo con cirugía o radioterapia al inicio de la quimioterapia de primera línea basada en platino.

• El paciente debe haber completado antes de la inclusión una poliquimioterapia basada en platino (cisplatino o carboplatino) durante al menos 4 ciclos de quimioterapia (hasta un máximo de 6 ciclos) y tener una enfermedad estable o una respuesta parcial (PR) o una respuesta completa (RC) de la quimioterapia según los criterios RECIST 1.1

  • Se requiere una dosis mínima de 55 mg/m² de cisplatino para contar 1 ciclo.
• Se requiere una dosis mínima de carboplatino AUC 4.5 para contar para 1 ciclo
• El investigador establecerá localmente la elegibilidad basada en este criterio mediante el examen de evaluaciones radiológicas previas y posteriores a la quimioterapia (CT/MRI)
• Se permite la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante (con un retraso de al menos 12 meses entre la última dosis de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante y la recaída)
• El paciente debe inscribirse dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia y debe comenzar el tratamiento del estudio al menos 3 semanas después de la última dosis de quimioterapia.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2;
• Función normal de los órganos y la médula ósea medida en los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, tal como se define a continuación:
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (el paciente puede haber recibido una transfusión antes de la inclusión)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 109/L
• Recuento de plaquetas ≥100 G/l
• Bilirrubina total ≤1.5 x límite superior normal institucional (ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa glutámica piruvato sérica (SGPT)) ≤2,5 x ULN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤5x ULN
• El paciente debe tener una depuración de creatinina estimada utilizando la ecuación CKD de ≥ 40 ml/min
• Capaz de tragar y retener el fármaco oral.
• Esperanza de vida > 12 semanas
• Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección
• El paciente masculino capaz de engendrar hijos y la paciente femenina en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 60 días después de la última dosis de tratamientos.
• Paciente afiliado a un Sistema de Seguridad Social francés o beneficiario de dicho sistema
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Opcional: provisión de un bloque de tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) reciente (o una subsección del mismo) de la biopsia de tumor primario o metastásico más reciente

Criterio de exclusión:

• Paciente que nunca ha recibido quimioterapia con una sal de platino (cisplatino o carboplatino) para el carcinoma urotelial avanzado/metastásico
• Paciente que haya recibido previamente más de una línea de quimioterapia para carcinoma urotelial avanzado/metastásico
• Paciente cuya enfermedad ha progresado según los criterios RECIST v1.1 después de la quimioterapia de primera línea basada en platino para el carcinoma urotelial. El cáncer no debe estar en la fase de progresión en el momento de la inclusión.
• Paciente con metástasis conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto: no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de piel tratado curativamente, cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma ductal in situ (DCIS), carcinoma de próstata localizado sin recidiva del PSA
• Paciente con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML

• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.). Tratamiento actual con un medicamento inmunosupresor o tratamiento dentro de los 7 días anteriores a la inclusión, EXCEPTO:

  • Esteroides intranasales, inhalados o locales o inyecciones locales de esteroides (como inyecciones intraarticulares)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (como la premedicación de tomografía computarizada)
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia mayor dentro del inicio del tratamiento experimental. Se permite radioterapia paliativa previa (≤ 10 fracciones) para lesiones metastásicas siempre que se haya completado al menos una semana antes de iniciar Talazoparib y Avelumab
• Infección viral activa (VIH, Hepatitis B/C) o antecedentes conocidos de prueba positiva para VIH
• Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP o cualquier inmunoterapia (p. anti-CTLA-4 o anti-PDL1/ PD1)
• Tratamiento concomitante con cualquier fármaco de la lista de medicamentos prohibidos, como vacunas vivas, uso concomitante de inhibidores potentes de la P-gp (ver sección "Tratamientos concomitantes prohibidos") o corticoides sistémicos a dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se permiten las vacunas vivas administradas más de 30 días antes del ingreso al estudio
• Clínicamente significativo (p. activo) enfermedad cardiovascular accidente vascular cerebral/ictus en los 3 meses previos a la inscripción: infarto de miocardio, angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (≥ clasificación de la New York Heart Association Clase II), arritmia cardíaca grave que requiere medicación, presión arterial alta no controlada , accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio
• Paciente considerado de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Embolia pulmonar o trombosis venosa profunda dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión (a menos que sea estable, asintomático y tratado con heparina de bajo peso molecular durante al menos 10 días antes de comenzar Talazoparib + Avelumab).
• Mujer embarazada o lactante;
• Participación en otro estudio de intervención con un tratamiento anticanceroso sistémico dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión. Se permite la inclusión en estudios observacionales o de intervención que no involucren un producto sanitario. Se pueden incluir pacientes con seguimiento telefónico de toxicidades y monitoreo de laboratorio simple u otros cuestionarios solos.
• Paciente incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio; Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre o el doble trasplante de sangre del cordón umbilical.
• Paciente con hipersensibilidad conocida a Talazoparib y Avelumab o a alguno de los excipientes del producto.
• Personas en situación de vulnerabilidad ante la ley (menores de edad, adultos bajo tutela legal, personas privadas de libertad)
• Otras toxicidades persistentes relacionadas con tratamientos anticancerígenos previos: "Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE Grado > 1); sin embargo, la alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en el juicio del investigador son aceptables ."