TALazoparib och Avelumab som underhållsterapi vid platinakänsligt metastaserande eller lokalt avancerad urothelial karcinom (TALASUR)

Inklusionskriterier:

• Patient ≥18 år på dagen för samtycke till studien
• Tillhandahållande av informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer
• Histologiskt bekräftad diagnos av urotelialt karcinom i njurbäckenet, urinledaren (övre urinvägarna), urinblåsan eller urinröret. Både övergångscell- och blandade övergångs-/icke-övergångscellshistologi är tillåtna, men övergångscellkarcinom måste vara den dominerande histologin.
• Dokumenterad sjukdom i stadium IV (T4b, N0, M0; valfri T, N1-N3, M0; valfri T, valfri N, M1) är inte kandidat för en botande behandling med kirurgi eller strålbehandling vid starten av första linjens platinabaserad kemoterapi.

• Patienten måste före inkluderingen ha genomfört en platinabaserad (cisplatin eller karboplatin) polykemoterapi under minst 4 cykler av kemoterapi (tills max 6 cykler) och ha en stabil sjukdom eller ett partiellt svar (PR) eller ett fullständigt svar (CR) från kemoterapin enligt RECIST 1.1 kriterier

  • En minsta dos på 55 mg/m² cisplatin krävs för att räkna för 1 cykel.
• En minsta dos av karboplatin AUC 4,5 krävs för att räkna för 1 cykel
• Behörighet baserat på detta kriterium kommer att fastställas lokalt av utredaren genom att undersöka radiologiska bedömningar före och efter kemoterapi (CT/MRT)
• Neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi är tillåtet (med en fördröjning på minst 12 månader mellan den sista dosen av neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi och återfallet)
• Patienten måste inskrivas inom 8 veckor efter den sista dosen av kemoterapi och bör påbörja studiebehandlingen minst 3 veckor efter den sista dosen av kemoterapi.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2;
• Normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL (patienten kan ha fått transfusion före inklusionen)
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Trombocytantal ≥100 G/l
• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiktransaminas (SGOT)) / alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminas (SGPT)) ≤2,5 x ULN såvida inte levermetastaser finns i vilket fall de måste vara ≤5x ULN
• Patienten måste ha kreatininclearance beräknat med CKD-ekvationen på ≥ 40 ml/min
• Kan svälja och behålla oralt läkemedel
• Förväntad livslängd > 12 veckor
• Serumgraviditetstest (för kvinnor i fertil ålder) negativt vid screening
• Manlig patient som kan skaffa barn och kvinnlig patient i fertil ålder och riskerar att bli gravid måste gå med på att använda 2 mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och i minst 60 dagar efter den sista dosen av behandlingar
• Patient som är ansluten till ett franskt socialförsäkringssystem eller en förmånstagare av ett sådant system
• Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar
• Valfritt: tillhandahållande av ett färskt formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock (eller undersektion därav) från den senaste primära eller metastaserade tumörbiopsi

Exklusions kriterier:

• Patient som aldrig har fått kemoterapi med ett platinasalt (cisplatin eller karboplatin) för avancerad/metastaserande urotelial karcinom
• Patient som tidigare har fått mer än en linje av kemoterapi för avancerad/metastaserande urotelial karcinom
• Patient vars sjukdom har fortskridit enligt RECIST v1.1-kriterier efter första linjens platinabaserad kemoterapi för uroteliala karcinom. Cancern får inte vara i progressionsfasen vid inklusionen
• Patient med kända CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit
• Annan malignitet under de senaste 3 åren förutom: adekvat behandlad icke-melanom, hudcancer botande behandlad, in situ cancer i livmoderhalsen, ductal carcinoma in situ (DCIS), lokaliserat prostatacancer utan PSA-återfall
• Patient med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML

• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) är tillåten. Pågående behandling med ett immunsuppressivt läkemedel eller behandling inom 7 dagar före inkluderingen, UTOM:

  • Intranasala, inhalerade eller lokala steroider eller lokala steroidinjektioner (som intraartikulära injektioner)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser på ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (såsom premedicinering med CT-skanning)
• Större operation inom 4 veckor eller större strålbehandling innan experimentell behandling påbörjas. Tidigare palliativ strålbehandling (≤ 10 fraktioner) för metastaserande lesioner är tillåten förutsatt att denna har avslutats minst en vecka före start av Talazoparib och Avelumab
• Aktiv virusinfektion (HIV, Hepatit B/C) eller känd historia av positivt test för HIV
• All tidigare behandling med PARP-hämmare eller immunterapi (t. anti-CTLA-4 eller anti-PDL1/PD1)
• Samtidig behandling med något läkemedel på listan över förbjudna läkemedel såsom levande vacciner, samtidig användning av starka P-gp-hämmare (jfr avsnittet "Förbjudna samtidiga behandlingar") eller systemiska kortikoider i dos > 10 mg/dag prednison eller motsvarande. Levande vacciner som administreras mer än 30 dagar innan studiestart är tillåtna
• Kliniskt signifikant (t.ex. aktiv) hjärt-kärlsjukdom cerebral vaskulär olycka/stroke under de 3 månaderna före inskrivningen: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, symtomatisk kronisk hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, okontrollerat högt blodtryck , cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack
• Patient anses löpa dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-maligna systemsjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad ventrikulär arytmi, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom eller någon psykiatrisk störning som förbjuder att erhålla informerat samtycke
• Lungemboli eller djup ventrombos inom 3 månader före inkludering (såvida den inte är stabil, asymtomatisk och behandlad med lågmolekylärt heparin i minst 10 dagar innan Talazoparib + Avelumab påbörjas).
• gravid eller ammande kvinna;
• Deltagande i ytterligare en interventionsstudie med en systemisk anti-cancerbehandling inom 4 veckor före inkludering. Inkludering i observations- eller interventionsstudier som inte involverar en hälsoprodukt är tillåten. Patient med telefonuppföljning av toxicitet och enkel laboratorieövervakning eller enbart andra frågeformulär kan inkluderas.
• Patient som inte kan svälja oralt administrerad medicin och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen; Tidigare organtransplantation inklusive stamcellstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation.
• Patient med känd överkänslighet mot Talazoparib och Avelumab eller något av produktens hjälpämnen.
• Människor som är utsatta enligt lagen (mindreåriga, vuxna under rättsskydd, personer som berövats sin frihet)
• Andra kvarstående toxiciteter relaterade till tidigare anticancerbehandlingar: "Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE Grade > 1); dock är alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller annan Grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning acceptabla ."