TALazoparibe e Avelumabe como Terapia de Manutenção em Carcinoma URotelial Metastático Sensível à Platina ou Localmente Avançado (TALASUR)

Critério de inclusão:

• Paciente ≥18 anos no dia de consentimento para o estudo
• Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
• Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma urotelial da pelve renal, ureter (trato urinário superior), bexiga ou uretra. Ambas as histologias de células transicionais e mistas transicionais/não transicionais são permitidas, mas o carcinoma de células transicionais deve ser a histologia predominante.
• Doença de Estágio IV documentada (T4b, N0, M0; qualquer T, N1-N3, M0; qualquer T, qualquer N, M1) não candidata a um tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia no início da quimioterapia de primeira linha à base de platina.

• O paciente deve ter completado antes da inclusão uma poliquimioterapia à base de platina (cisplatina ou carboplatina) por pelo menos 4 ciclos de quimioterapia (até 6 ciclos no máximo) e ter uma doença estável ou uma resposta parcial (PR) ou uma resposta completa (CR) de a quimioterapia de acordo com os critérios RECIST 1.1

  • É necessária uma dose mínima de 55 mg/m² de cisplatina para contar 1 ciclo.
• É necessária uma dose mínima de carboplatina AUC 4,5 para contar 1 ciclo
• A elegibilidade com base neste critério será estabelecida localmente pelo investigador, examinando as avaliações radiológicas pré e pós-quimioterapia (CT/MRI)
• Quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante é permitida (com atraso de pelo menos 12 meses entre a última dose de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante e a recaída)
• O paciente deve ser inscrito dentro de 8 semanas após a última dose de quimioterapia e deve iniciar o tratamento do estudo pelo menos 3 semanas após a última dose de quimioterapia.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Função normal de órgão e medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo conforme definido abaixo:
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (o paciente pode ter sido transfundido antes da inclusão)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L
• Contagem de plaquetas ≥100 G/l
• Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase piruvato glutâmica sérica (SGPT)) ≤2,5 x LSN, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que devem ser ≤5x LSN
• O paciente deve ter a depuração de creatinina estimada usando a equação CKD de ≥ 40 mL/min
• Capaz de engolir e reter a droga oral
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem
• Paciente do sexo masculino capaz de gerar filhos e paciente do sexo feminino com potencial para engravidar e em risco de gravidez devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 60 dias após a última dose de tratamentos
• Doente inscrito num sistema de segurança social francês ou beneficiário desse sistema
• O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados
• Opcional: fornecimento de um bloco de tecido tumoral recente fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (ou subseção do mesmo) da biópsia tumoral primária ou metastática mais recente

Critério de exclusão:

• Paciente que nunca recebeu quimioterapia com sal de platina (cisplatina ou carboplatina) para carcinoma urotelial avançado/metastático
• Paciente que recebeu anteriormente mais de uma linha de quimioterapia para carcinoma urotelial avançado/metastático
• Paciente cuja doença progrediu de acordo com os critérios RECIST v1.1 após a quimioterapia de primeira linha à base de platina para carcinoma urotelial. O câncer não deve estar em fase de progressão no momento da inclusão
• Paciente com metástases conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa
• Outra neoplasia maligna nos últimos 3 anos, exceto: não melanoma tratado adequadamente, câncer de pele tratado curativamente, câncer in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma localizado da próstata sem recidiva do PSA
• Paciente com síndrome mielodisplásica/história de leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA

• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida. Tratamento atual com um medicamento imunossupressor ou tratamento nos 7 dias anteriores à inclusão, EXCETO:

  • Esteroides intranasais, inalados ou locais ou injeções locais de esteroides (como injeções intra-articulares)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (como pré-medicação para tomografia computadorizada)
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou radioterapia de grande porte antes do início do tratamento experimental. A radioterapia paliativa prévia (≤ 10 frações) para lesões metastáticas é permitida desde que tenha sido concluída pelo menos uma semana antes de iniciar Talazoparibe e Avelumabe
• Infecção viral ativa (HIV, Hepatite B/C) ou história conhecida de teste positivo para HIV
• Qualquer tratamento anterior com inibidor de PARP ou qualquer imunoterapia (p. anti-CTLA-4 ou anti-PDL1/PD1)
• Tratamento concomitante com qualquer medicamento da lista de medicamentos proibidos, como vacinas vivas, uso concomitante de fortes inibidores da P-gp (ver seção "Tratamentos concomitantes proibidos") ou corticóides sistêmicos em dose > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Vacinas vivas administradas mais de 30 dias antes da entrada no estudo são permitidas
• Clinicamente significativo (por exemplo, ativa) doença cardiovascular acidente vascular cerebral/derrame cerebral nos 3 meses anteriores à inscrição: infarto do miocárdio, angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (≥ Classe II da New York Heart Association), arritmia cardíaca grave que requer medicação, hipertensão arterial descontrolada , acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório
• Paciente considerado de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa não controlada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado
• Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda dentro de 3 meses antes da inclusão (a menos que estável, assintomático e tratado com heparina de baixo peso molecular por pelo menos 10 dias antes de iniciar Talazoparibe + Avelumabe).
• Mulher grávida ou lactante;
• Participação em outro estudo de intervenção com um tratamento anti-câncer sistêmico dentro de 4 semanas antes da inclusão. A inclusão em estudos observacionais ou intervencionais que não envolvam um produto de saúde é permitida. Paciente com acompanhamento telefônico de toxicidades e monitoramento laboratorial simples ou outros questionários isolados podem ser incluídos.
• Paciente incapaz de engolir medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação em estudo; Transplante de órgão anterior, incluindo alotransplante de células-tronco ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical.
• Paciente com hipersensibilidade conhecida ao Talazoparibe e Avelumabe ou a qualquer um dos excipientes do produto.
• Pessoas vulneráveis ​​perante a lei (menores, adultos sob proteção legal, pessoas privadas de liberdade)
• Outras toxicidades persistentes relacionadas a tratamentos anticancerígenos anteriores: "Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável ."