TALazoparib a Avelumab jako udržovací terapie u metastatického nebo lokálně pokročilého uroteliálního karcinomu citlivého na platinu (TALASUR)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient ≥18 let v den souhlasu se studií
• Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
• Histologicky potvrzená diagnóza uroteliálního karcinomu ledvinné pánvičky, močovodu (horních cest močových), močového měchýře nebo močové trubice. Histologie z přechodných buněk i smíšené přechodné/nepřechodné buňky jsou povoleny, ale převládající histologií musí být karcinom přechodných buněk.
• Dokumentované onemocnění stadia IV (T4b, N0, M0; jakékoli T, N1-N3, M0; jakékoli T, jakékoli N, M1), které není kandidátem na kurativní léčbu chirurgickým zákrokem nebo radioterapií na začátku chemoterapie na bázi platiny první linie.

• Pacient musí před zařazením dokončit polychemoterapii na bázi platiny (cisplatina nebo karboplatina) po dobu nejméně 4 cyklů chemoterapie (maximálně do 6 cyklů) a musí mít stabilní onemocnění nebo částečnou odpověď (PR) nebo úplnou odpověď (CR) z chemoterapii podle kritérií RECIST 1.1

  • K započítání 1 cyklu je nutná minimální dávka cisplatiny 55 mg/m².
• K započítání 1 cyklu je nutná minimální dávka karboplatiny AUC 4,5
• Způsobilost na základě tohoto kritéria určí zkoušející lokálně zkoumáním radiologických vyšetření před a po chemoterapii (CT/MRI).
• Neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie je povolena (se zpožděním nejméně 12 měsíců mezi poslední dávkou neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie a relapsem)
• Pacient musí být zařazen do 8 týdnů po poslední dávce chemoterapie a studovanou léčbu by měl zahájit nejméně 3 týdny po poslední dávce chemoterapie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2;
• Normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (pacient mohl mít před zařazením transfuzi)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
• Počet krevních destiček ≥100 G/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruvátová transamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
• Pacient musí mít clearance kreatininu odhadnutou pomocí rovnice CKD ≥ 40 ml/min.
• Schopný polykat a uchovávat perorální lék
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Sérový těhotenský test (pro ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu
• Mužský pacient schopný zplodit děti a pacientka ve fertilním věku s rizikem otěhotnění musí souhlasit s používáním 2 vysoce účinných metod antikoncepce v průběhu studie a po dobu nejméně 60 dnů po poslední dávce léčby
• Pacient přidružený k francouzskému systému sociálního zabezpečení nebo příjemce takového systému
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření
• Volitelné: poskytnutí nedávného bloku nádorové tkáně fixovaného ve formalínu, zalitého v parafínu (FFPE) (nebo jeho podsekce) z nejnovější biopsie primárního nebo metastatického nádoru

Kritéria vyloučení:

• Pacient, který nikdy nedostal chemoterapii platinovou solí (cisplatina nebo karboplatina) pro pokročilý/metastazující uroteliální karcinom
• Pacient, který dříve podstoupil více než jednu řadu chemoterapie pro pokročilý/metastazující uroteliální karcinom
• Pacient, jehož onemocnění progredovalo podle kritérií RECIST v1.1 po první linii chemoterapie na bázi platiny pro uroteliální karcinom. Rakovina nesmí být při zařazení ve fázi progrese
• Pacient se známými metastázami do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidou
• Jiná malignita za poslední 3 roky kromě: adekvátně léčeného nemelanomu, kurativního léčení rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku, duktálního karcinomu in situ (DCIS), lokalizovaného karcinomu prostaty bez relapsu PSA
• Pacient s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií v anamnéze nebo s rysy připomínajícími MDS/AML

• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem I. typu, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- nebo hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena. Současná léčba imunosupresivním léčivým přípravkem nebo léčba během 7 dnů před zařazením, KROMĚ:

  • Intranasální, inhalační nebo lokální steroidy nebo lokální injekce steroidů (jako jsou intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (jako je premedikace CT vyšetření)
• Velká operace do 4 týdnů nebo velká radioterapie do zahájení experimentální léčby. Předchozí paliativní radioterapie (≤ 10 frakcí) pro metastatické léze je povolena za předpokladu, že byla dokončena alespoň jeden týden před zahájením léčby talazoparibem a avelumabem
• Aktivní virová infekce (HIV, hepatitida B/C) nebo známý pozitivní test na HIV v anamnéze
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP nebo jakákoli imunoterapie (např. anti-CTLA-4 nebo anti-PDL1/PD1)
• Souběžná léčba jakýmkoli lékem na seznamu zakázaných léků, jako jsou živé vakcíny, současné užívání silných inhibitorů P-gp (viz část „Zakázané souběžné léčby“) nebo systémových kortikoidů v dávce > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Živé vakcíny podávané více než 30 dnů před vstupem do studie jsou povoleny
• Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění mozková cévní příhoda/cévní mozková příhoda během 3 měsíců před zařazením do studie: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association), závažná srdeční arytmie vyžadující léky, nekontrolovaný vysoký krevní tlak , cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka
• Pacient s nízkým zdravotním rizikem v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekce. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou komorovou arytmii, nekontrolovanou poruchu velkých záchvatů, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu
• Plicní embolie nebo hluboká žilní trombóza během 3 měsíců před zařazením (pokud není stabilní, asymptomatická a není léčena nízkomolekulárním heparinem po dobu nejméně 10 dnů před zahájením léčby Talazoparibem + Avelumabem).
• Těhotná nebo kojící žena;
• Účast v jiné intervenční studii se systémovou protinádorovou léčbou během 4 týdnů před zařazením. Zařazení do observačních nebo intervenčních studií, které nezahrnují zdravotnický produkt, je povoleno. Může být zahrnut pacient s telefonickým sledováním toxicity a jednoduchým laboratorním monitorováním nebo jinými dotazníky samotnými.
• Pacient, který není schopen polykat perorálně podaný lék, a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně narušují absorpci studovaného léku; Předchozí transplantace orgánů včetně alotransplantace kmenových buněk nebo dvojité transplantace pupečníkové krve.
• Pacient se známou přecitlivělostí na talazoparib a avelumab nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
• Osoby, které jsou zranitelné podle zákona (nezletilí, dospělí pod právní ochranou, lidé zbavení svobody)
• Jiné přetrvávající toxicity související s předchozí protinádorovou léčbou: „Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné ."