Исследование химиоиммунотерапии для лечения мужчин с нейроэндокринным или агрессивным вариантным метастатическим раком предстательной железы (CHAMP)

Критерии включения:

1. Нейроэндокриноподобный рак предстательной железы, на основании гистологии ИЛИ на основе клинической картины, определяемой соответствием одному из двух критериев ниже. Все субъекты должны представить свои образцы патологии первичной опухоли или метастатической биопсии в Институт рака Дьюка, где они будут централизованно рассмотрены патологией Дьюка. Центральный патологоанатомический обзор по Дьюку требуется не для скрининга, а скорее для подтверждения гистологического подтипа. Местного патологического обзора достаточно для определения приемлемости.

   1. Критерий 1: Наличие 1 из 3 гистологически подтвержденных диагнозов: 1) Первичная мелкоклеточная карцинома предстательной железы, определяемая по классическим гистологическим признакам, таким как мелкие опухолевые клетки со скудной цитоплазмой, темноокрашенные ядра с гомогенным рисунком хроматина. Опухолевые клетки не образуют железистой структуры, а растут сплошными пластами с частыми фигурами митоза и некрозом; 2) Промежуточная атипичная карцинома предстательной железы, имеющая гистологические особенности, отличные от мелкоклеточной карциномы или аденокарциномы. Опухоль растет в виде сплошных листов или нечетких железистых структур. Опухолевые клетки имеют умеренное количество цитоплазмы и центрально расположенные, круглые и правильные ядра с мелкозернистым и гомогенным хроматином. Митоз и некроз отсутствуют; 3) опухоли предстательной железы со смешанной гистологией, содержащие как аденокарциному, так и нейроэндокринные или мелкоклеточные компоненты.
   2. Критерий 2: Наличие гистологически подтвержденной аденокарциномы предстательной железы без каких-либо признаков нейроэндокринной или мелкоклеточной гистологии, которая рентгенологически прогрессирует со следующими признаками низкого риска:

   я. Предшествующее прогрессирование, несмотря на терапию абиратерона ацетатом, даролутамидом или апалутамидом и/или энзалутамидом.

   II. Хотя бы одно из следующего: 1) висцеральные метастазы; 2) Низкий уровень ПСА (<10 нг/мл) либо с A. массивной лимфаденопатией или опухолью таза (>5 см), либо B. с метастазами в кости большого объема (>20); 3) Короткий интервал (<6 месяцев) до КРРПЖ после начала гормональной терапии. 4) Патогенные изменения в двух из трех генов: TP53, RB1 и PTEN. 5) Преимущественно литические метастазы в кости при визуализации, 6) Наличие нейроэндокринных маркеров при гистологии (положительное окрашивание хромогранина А или синаптофизина) или в сыворотке (аномально высокие уровни хромогранина А или гастрин-высвобождающего пептида (GRP)) в сыворотке при первоначальном диагнозе или при прогрессия; 7) Любое из следующего при отсутствии других причин: A. повышенный уровень ЛДГ в сыворотке (>= IULN); B. злокачественная гиперкальциемия; C. повышенный уровень CEA в сыворотке (>2x IULN).

2. Доступная архивная опухолевая ткань для патологического обзора и коррелятивных исследований. Опухолевая ткань (локализованная или метастатическая) не должна быть получена, а скорее идентифицирована и доступна (препараты и/или блоки) для отправки Дьюку.

3. Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ, определенный поставщиком медицинских услуг на основании хотя бы одного из следующих критериев:

   1. Прогрессирование ПСА определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2,0 нг/мл, что подтверждается другим уровнем ПСА с интервалом минимум в 1 неделю и минимальным уровнем ПСА 2,0 нг/мл. Примечание. Если подтвержденный рост является единственным признаком прогрессирования, минимальное начальное значение 1,0 нг/мл является приемлемым, за исключением чистой мелкоклеточной карциномы.
   2. Прогрессирование мягких тканей, основанное на новых поражениях или росте существующих метастазов в мягких тканях.
   3. Прогрессирование костных метастазов с одним или несколькими новыми поражениями костей по данным визуализации.

4. Кастрация уровня общего тестостерона в сыворотке (<50 нг/дл) ИЛИ продолжающаяся задокументированная ГТ.

   а. Эти критерии не требуются при наличии чистого мелкоклеточного рака предстательной железы.

5. Карновский статус производительности 70 или выше.
6. Приемлемые исходные лабораторные значения в течение 14 дней цикла 1 День 1
7. Возраст >18
8. Субъекты с партнером, который является женщиной детородного возраста, должны согласиться использовать одну форму высокоэффективной контрацепции, как подробно описано в Разделе 8.3 этого протокола, в течение периода лечения кабазитакселом. Субъекты, получающие кабазитаксел или ниволумаб, также должны воздерживаться от донорства спермы в этот период.
9. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации.
10. Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, как определено лечащим врачом.

Критерий исключения:

1. Получал предшествующую терапию рака предстательной железы абиратероном или антагонистами рецепторов андрогенов (например, энзалутамид, даролутамид, апалутамид) в течение двух недель после начала исследуемого лечения.
2. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
3. Получал другую предшествующую системную противораковую терапию, не предусмотренную другими критериями приемлемости, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
4. Предшествующее получение химиотерапии кабазитакселом или 2 или более схем химиотерапии в условиях мКРРПЖ.
5. Получил предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
6. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
7. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
8. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
10. Имеются известные активные нелеченые метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. чем преднизолон 10 мг (или эквивалент) в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
11. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. Имеет известную неконтролируемую инфекцию вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании определяемой вирусной нагрузки ВИЧ и аномального количества CD4 <350/мм3.
15. Имеет известный активный вирус гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
16. Имеет известную активную инфекцию ТБ (Bacillus Tuberculosis).
17. Имеет нейропатию ≥ 2 степени.
18. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
19. Имеет известные текущие психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований испытания.
20. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.