Studie chemoimunoterapie pro léčbu mužů s neuroendokrinní nebo agresivní variantou metastatického karcinomu prostaty (CHAMP)

Kritéria pro zařazení:

1. Neuroendokrinní karcinom prostaty, na základě histologie NEBO na základě klinického obrazu, jak je definováno splněním jednoho ze dvou níže uvedených kritérií. Všichni jedinci musí odeslat své vzorky primárního nádoru nebo metastatické biopsie patologických vzorků do Duke Cancer Institute, kde budou centrálně zkontrolovány Duke Pathology. Patologická kontrola Central Duke není vyžadována pro screening, ale spíše pro potvrzení histologického podtypu. Pro určení způsobilosti postačuje místní patologické vyšetření.

   1. Kritérium 1: Přítomnost 1 ze 3 histologicky prokázaných diagnóz: 1) Primární malobuněčný karcinom prostaty, definovaný klasickými histologickými znaky, jako jsou malé nádorové buňky se skrovnou cytoplazmou, tmavě zbarvená jádra s homogenním vzorem chromatinu. Nádorové buňky netvoří glandulární strukturu, ale rostou jako pevné listy s častými mitotickými útvary a nekrózou; 2) Intermediární atypický karcinom prostaty, který má histologické rysy odlišné od malobuněčného karcinomu nebo adenokarcinomu. Nádor roste jako pevné pláty nebo nejasné žlázové struktury. Nádorové buňky mají střední množství cytoplazmy a centrálně umístěná, kulatá a pravidelná jádra s jemným, granulárním a homogenním chromatinem. Mitóza a nekróza chybí; 3) smíšené histologické nádory prostaty obsahující jak adenokarcinom, tak neuroendokrinní nebo malobuněčné složky.
   2. Kritérium 2: Přítomnost histologicky prokázaného adenokarcinomu prostaty bez jakýchkoliv známek neuroendokrinní nebo malobuněčné histologie, která radiograficky progreduje s následujícími špatnými rizikovými znaky:

   i. Předchozí progrese navzdory léčbě abirateron acetátem, darolutamidem nebo apalutamidem a/nebo enzalutamidem.

   ii. Alespoň jeden z následujících: 1) Viscerální metastázy; 2) Nízký PSA (<10 ng/ml) buď s A. bulky lymfadenopatií nebo pánevní hmotou (>5 cm) nebo B. s vysokým objemem (>20) kostními metastázami; 3) Krátký interval (< 6 měsíců) do CRPC po zahájení hormonální terapie 4) Patogenní změny ve dvou ze tří genů: TP53, RB1 a PTEN. 5) převážně lytické kostní metastázy při zobrazení, 6) přítomnost neuroendokrinních markerů na histologii (pozitivní barvení chromograninu A nebo synaptofyzinu) nebo v séru (abnormálně vysoké sérové ​​hladiny chromograninu A nebo peptidu uvolňujícího gastrin (GRP)) při počáteční diagnóze nebo při postup; 7) Kterýkoli z následujících v nepřítomnosti jiných příčin: A. zvýšená sérová LDH (>= IULN); B. maligní hyperkalcémie; C. zvýšená sérová CEA (>2x IULN).

2. Dostupné archivní nádorové tkáně pro patologický přehled a korelační studie. Nádorovou tkáň (lokalizovanou nebo metastazující) není třeba přijímat, ale spíše identifikovat a je k dispozici (sklíčka a/nebo bloky) k odeslání Dukovi.

3. Zdokumentované progresivní metastatické CRPC stanovené poskytovatelem na základě alespoň jednoho z následujících kritérií:

   1. Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň 2,0 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s minimálně 1 týdenním intervalem a minimálním PSA 2,0 ng/ml. Poznámka: Pokud je potvrzený vzestup jedinou indikací progrese, je přijatelná minimální počáteční hodnota 1,0 ng/ml, pokud nejde o čistý malobuněčný karcinom.
   2. Progrese měkkých tkání na základě nových lézí nebo růstu stávajících metastáz v měkkých tkáních.
   3. Progrese kostních metastáz s jednou nebo více novými kostními lézemi pomocí zobrazování.

4. Kastrační hladiny celkového sérového testosteronu (<50 ng/dl) NEBO probíhající dokumentovaná ADT.

   A. Tato kritéria nejsou vyžadována, pokud je přítomen čistý malobuněčný karcinom prostaty.

5. Karnofsky výkonnostní stav 70 nebo vyšší.
6. Přijatelné počáteční laboratorní hodnoty do 14 dnů od cyklu 1 Den 1
7. Věk >18
8. Subjekty s partnerem, který je ženou ve fertilním věku, musí během období léčby kabazitaxelem souhlasit s používáním jedné formy vysoce účinné antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v části 8.3 tohoto protokolu. Subjekty, které dostávají kabazitaxel nebo nivolumab, se také musí během tohoto období zdržet darování spermatu.
9. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a autorizaci HIPAA pro uvolnění osobních zdravotních informací.
10. Očekávaná délka života přes 3 měsíce podle určení ošetřujícího lékaře.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupil předchozí léčbu rakoviny prostaty abirateronem nebo antagonisty androgenního receptoru (např. enzalutamid darolutamid, apalutamid) do dvou týdnů od zahájení studijní léčby.
2. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. podstoupil jinou předchozí systémovou protinádorovou léčbu, která se jinak nezabývala jinými kritérii způsobilosti, včetně hodnocených látek, během 4 týdnů před zahájením studijní léčby
4. Předchozí příjem chemoterapie kabazitaxelem nebo 2 nebo více režimů chemoterapie v nastavení mCRPC.
5. Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
6. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
7. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
8. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.
10. Má známé aktivní neléčené metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti větší léčby steroidy než prednison 10 mg (nebo ekvivalent) po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.
11. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. Má známou nekontrolovanou infekci virem lidské imunodeficience (HIV) na základě detekovatelné virové nálože HIV a abnormálního počtu CD4 <350/mm3.
15. Má známou aktivní infekci hepatitidy B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní]).
16. Má známou aktivní infekci TBC (Bacillus Tuberculosis).
17. Má neuropatii ≥ 2. stupně.
18. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
19. Má známé současné psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
20. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.