En undersøgelse af kemoimmunterapi til behandling af mænd med neuroendokrin eller aggressiv variant metastatisk prostatakræft (CHAMP)

Inklusionskriterier:

1. Neuroendokrin-lignende prostatacancer, baseret på histologi ELLER baseret på klinisk præsentation som defineret ved at opfylde et af de to nedenstående kriterier. Alle forsøgspersoner skal indsende deres primære tumor- eller metastatiske biopsipatologiprøver til Duke Cancer Institute, hvor de vil blive gennemgået centralt af Duke Pathology. Central Duke patologisk gennemgang er ikke nødvendig for screening, men snarere for bekræftelse af histologisk subtype. Lokal patologisk gennemgang er tilstrækkelig til at bestemme egnethed.

   1. Kriterium 1: Tilstedeværelse af 1 ud af 3 histologisk dokumenterede diagnoser: 1) Primært småcellet carcinom i prostata, defineret af klassiske histologiske træk, såsom små tumorceller med sparsomt cytoplasma, mørkt farvede kerner med homogent kromatinmønster. Tumorcellerne danner ikke kirtelstruktur men vokser som faste plader med hyppige mitotiske figurer og nekrose; 2) Intermediært atypisk karcinom i prostata, som har histologiske træk, der adskiller sig fra småcellet karcinom eller adenokarcinom. Tumoren vokser som faste plader eller vage kirtelstrukturer. Tumorcellerne har moderate mængder cytoplasma og centralt placerede, runde og regelmæssige kerner med fin, granulær og homogen kromatin. Mitose og nekrose er fraværende; 3) blandede histologiske tumorer i prostata, der indeholder både adenokarcinom og neuroendokrine eller småcellede komponenter.
   2. Kriterium 2: Tilstedeværelse af histologisk bevist adenocarcinom i prostata uden tegn på neuroendokrin eller småcellet histologi, der er radiografisk fremadskridende med følgende dårlige risikotræk:

   jeg. Tidligere progression trods behandling med abirateronacetat, darolutamid eller apalutamid og/eller enzalutamid.

   ii. Mindst én af følgende: 1) Viscerale metastaser; 2) Lav PSA (<10 ng/ml) med enten A. voluminøs lymfadenopati eller bækkenmasse (>5 cm) eller B. højvolumen (>20) knoglemetastaser; 3) Kort interval (<6 mdr.) til CRPC efter påbegyndelse af hormonbehandling 4) Patogene ændringer i to af tre gener: TP53, RB1 og PTEN. 5) Overvejende lytiske knoglemetastaser på billeddannelse, 6) Tilstedeværelse af neuroendokrine markører på histologi (positiv farvning af chromogranin A eller synaptophysin) eller i serum (unormalt høje serumniveauer for chromogranin A eller gastrinfrigivende peptid (GRP) ved initial diagnose eller progression; 7) Enhver af følgende i fravær af andre årsager: A. forhøjet serum LDH (>= IULN); B. ondartet hypercalcæmi; C. forhøjet serum CEA (>2x IULN).

2. Tilgængeligt arkivtumorvæv til patologisk gennemgang og korrelative undersøgelser. Tumorvæv (lokaliseret eller metastatisk) behøver ikke at blive modtaget, men snarere identificeret og tilgængeligt (slides og/eller blokke) for at blive sendt til Duke.

3. Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC som bestemt af udbyderen baseret på mindst et af følgende kriterier:

   1. PSA-progression defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2,0 ng/ml, der bekræftes af et andet PSA-niveau med et minimum på 1 uges interval og et minimum PSA på 2,0 ng/mL. Bemærk: Hvis bekræftet stigning er den eneste indikation på progression, er en minimal startværdi på 1,0 ng/ml acceptabel, medmindre rent småcellet karcinom.
   2. Progression af blødt væv baseret på nye læsioner eller vækst af eksisterende bløddelsmetastaser.
   3. Progression af knoglemetastase med en eller flere nye knoglelæsioner ved billeddiagnostik.

4. Kastratniveauer af serum totalt testosteron (<50 ng/dl) ELLER igangværende dokumenteret ADT.

   en. Disse kriterier er ikke påkrævet, når ren småcellet prostatacancer er til stede.

5. Karnofsky præstationsstatus på 70 eller højere.
6. Acceptable initiale laboratorieværdier inden for 14 dage efter cyklus 1 dag 1
7. Alder >18
8. Forsøgspersoner med en partner, som er en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge én form for højeffektiv prævention som beskrevet i afsnit 8.3 i denne protokol under behandlingsperioden med cabazitaxel. Forsøgspersoner, der får cabazitaxel eller nivolumab, skal også afstå fra at donere sæd i denne periode.
9. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
10. Forventet levetid på over 3 måneder som bestemt af behandlende læge.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget tidligere behandling for prostatacancer med abirateron eller androgenreceptorantagonister (f. enzalutamid darolutamid, apalutamid) inden for to uger efter påbegyndelse af studiebehandlingen.
2. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Har modtaget anden tidligere systemisk anti-cancerterapi, som ikke på anden måde er behandlet af andre berettigelseskriterier, herunder forsøgsmidler inden for 4 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen
4. Forudgående modtagelse af cabazitaxel-kemoterapi eller 2 eller flere kemoterapi-regimer i mCRPC-indstillingen.
5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
6. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
7. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
8. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.
10. Har kendte aktive ubehandlede CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden større krav om steroidbehandling end prednison 10 mg (eller tilsvarende) i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
11. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Har en kendt ukontrolleret human immundefektvirus (HIV)-infektion baseret på påviselig HIV-viral belastning og unormalt CD4-tal på <350/mm3.
15. Har en kendt aktiv Hepatitis B (defineret som Hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv Hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
16. Har en kendt aktiv TB (Bacillus Tuberculosis) infektion.
17. Har ≥ Grad 2 neuropati.
18. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
19. Har kendt aktuelle psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
20. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.