Eine Studie zur Chemoimmuntherapie zur Behandlung von Männern mit neuroendokrinem oder aggressivem metastasierendem Prostatakrebs (CHAMP)

Einschlusskriterien:

1. Neuroendokrin-ähnlicher Prostatakrebs, basierend auf der Histologie ODER basierend auf dem klinischen Erscheinungsbild, definiert durch Erfüllung eines der beiden nachstehenden Kriterien. Alle Probanden müssen ihre primären Tumor- oder metastasierten Biopsie-Pathologieproben an das Duke Cancer Institute senden, wo sie zentral von Duke Pathology überprüft werden. Die pathologische Überprüfung von Central Duke ist nicht für das Screening erforderlich, sondern für die Bestätigung des histologischen Subtyps. Eine lokale pathologische Überprüfung ist für die Bestimmung der Eignung ausreichend.

   1. Kriterium 1: Vorliegen von 1 von 3 histologisch gesicherten Diagnosen: 1) Primäres kleinzelliges Prostatakarzinom, definiert durch klassische histologische Merkmale wie kleine Tumorzellen mit spärlichem Zytoplasma, dunkel gefärbte Kerne mit homogenem Chromatinmuster. Die Tumorzellen bilden keine Drüsenstruktur, sondern wachsen als feste Schichten mit häufigen Mitosefiguren und Nekrose; 2) Intermediäres atypisches Prostatakarzinom, das histologische Merkmale aufweist, die sich von kleinzelligen Karzinomen oder Adenokarzinomen unterscheiden. Der Tumor wächst als feste Blätter oder vage Drüsenstrukturen. Die Tumorzellen haben mäßige Mengen Zytoplasma und zentral gelegene, runde und regelmäßige Kerne mit feinem, körnigem und homogenem Chromatin. Mitose und Nekrose fehlen; 3) gemischte histologische Tumore der Prostata, die sowohl Adenokarzinome als auch neuroendokrine oder kleinzellige Komponenten enthalten.
   2. Kriterium 2: Vorhandensein eines histologisch nachgewiesenen Adenokarzinoms der Prostata ohne Anzeichen einer neuroendokrinen oder kleinzelligen Histologie, das radiologisch fortschreitet, mit den folgenden schlechten Risikomerkmalen:

   ich. Vorherige Progression trotz Therapie mit Abirateronacetat, Darolutamid oder Apalutamid und/oder Enzalutamid.

   ii. Mindestens eines der folgenden: 1) Viszerale Metastasen; 2) Niedriger PSA-Wert (< 10 ng/ml) mit entweder A. massiver Lymphadenopathie oder Beckenmasse (> 5 cm) oder B. großvolumigen (> 20) Knochenmetastasen; 3) Kurzes Intervall (<6 Monate) bis CRPC nach Beginn der Hormontherapie. 4) Pathogene Veränderungen in zwei von drei Genen: TP53, RB1 und PTEN. 5) Überwiegend lytische Knochenmetastasen in der Bildgebung, 6) Vorhandensein von neuroendokrinen Markern in der Histologie (positive Färbung von Chromogranin A oder Synaptophysin) oder im Serum (abnormal hohe Serumspiegel für Chromogranin A oder Gastrin-Releasing-Peptid (GRP)) bei Erstdiagnose oder bei Fortschreiten; 7) Eines der Folgenden, wenn keine anderen Ursachen vorliegen: A. erhöhtes Serum-LDH (>= IULN); B. maligne Hyperkalzämie; C. erhöhtes Serum-CEA (>2x IULN).

2. Verfügbares archiviertes Tumorgewebe für die pathologische Überprüfung und korrelative Studien. Tumorgewebe (lokalisiert oder metastasierend) muss nicht empfangen, sondern identifiziert und verfügbar (Objektträger und/oder Blöcke) werden, um es an Duke zu senden.

3. Dokumentierter progressiver metastasierter CRPC, wie vom Anbieter basierend auf mindestens einem der folgenden Kriterien bestimmt:

   1. PSA-Progression definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2,0 ng/ml, der durch einen anderen PSA-Wert mit einem Intervall von mindestens 1 Woche und einem PSA-Mindestwert von 2,0 ng/ml bestätigt wird. Hinweis: Wenn ein bestätigter Anstieg der einzige Hinweis auf eine Progression ist, ist ein minimaler Anfangswert von 1,0 ng/ml akzeptabel, es sei denn, es handelt sich um ein reines kleinzelliges Karzinom.
   2. Weichteilprogression basierend auf neuen Läsionen oder dem Wachstum bestehender Weichteilmetastasen.
   3. Progression von Knochenmetastasen mit einer oder mehreren neuen Knochenläsion(en) durch Bildgebung.

4. Kastratspiegel des Gesamttestosterons im Serum (<50 ng/dl) ODER laufende dokumentierte ADT.

   A. Diese Kriterien sind nicht erforderlich, wenn ein rein kleinzelliger Prostatakrebs vorliegt.

5. Karnofsky-Leistungsstatus von 70 oder höher.
6. Akzeptable anfängliche Laborwerte innerhalb von 14 Tagen nach Zyklus 1 Tag 1
7. Alter >18
8. Patienten mit einer Partnerin, die eine Frau im gebärfähigen Alter ist, müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer mit Cabazitaxel eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden, wie in Abschnitt 8.3 dieses Protokolls beschrieben. Personen, die Cabazitaxel oder Nivolumab erhalten, dürfen während dieser Zeit ebenfalls keine Spermien spenden.
9. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine HIPAA-Genehmigung für die Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen bereitzustellen.
10. Vom behandelnden Arzt festgelegte Lebenserwartung von über 3 Monaten.

Ausschlusskriterien:

1. Hat eine vorherige Therapie gegen Prostatakrebs mit Abirateron oder Androgenrezeptorantagonisten erhalten (z. Enzalutamid, Darolutamid, Apalutamid) innerhalb von zwei Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
2. Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
3. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine andere systemische Krebstherapie erhalten, die nicht anderweitig durch andere Eignungskriterien abgedeckt ist, einschließlich Prüfsubstanzen
4. Vorheriger Erhalt einer Chemotherapie mit Cabazitaxel oder 2 oder mehr Chemotherapieschemata in der mCRPC-Umgebung.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
6. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
7. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
8. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.
10. Hat bekannte aktive unbehandelte ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung größer als Prednison 10 mg (oder Äquivalent) für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
11. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
12. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine bekannte unkontrollierte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), basierend auf einer nachweisbaren HIV-Viruslast und einer abnormalen CD4-Zahl von <350/mm3.
15. Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B- (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
16. Hat eine bekannte aktive TB-Infektion (Bacillus Tuberculosis).
17. Hat Neuropathie ≥ Grad 2.
18. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
19. Hat bekannte aktuelle psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
20. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.