Т-клетки химерного антигенного рецептора антигена человека против CD19 при рецидивирующих или рефрактерных лимфоидных злокачественных опухолях

Критерии включения:

• Должна быть рецидивирующая или рефрактерная неходжкинская лимфома (НХЛ) (группа А - НХЛ/ХЛЛ), хронический лимфолейкоз (группа А - НХЛ/ХЛЛ) или острый лимфобластный лейкоз (группа В - ВСЕ), пролеченные как минимум двумя линиями терапии . Заболевание должно либо прогрессировать после последней схемы лечения, либо быть не в состоянии достичь полной ремиссии при последней схеме лечения.
• Злокачественное новообразование участника является положительным по CD19 либо по данным иммуногистохимии, либо по анализу проточной цитометрии последней доступной биопсии или периферической крови на циркулирующее заболевание.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 2
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы, если только повышение билирубина не связано с синдромом Жильбера (максимум в 2 раза выше нормы) или непеченочного происхождения
• АСТ (SGOT) ≤ 3 раза выше установленного верхнего предела нормы
• АЛТ (SGPT) ≤ 3-кратного установленного верхнего предела нормы
• Креатинин сыворотки ≤ 2 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Должна быть адекватная функция легких, определяемая пульсоксиметрией ≥ 92% на комнатном воздухе.
• Должна быть адекватная сердечная функция, определяемая как фракция выброса левого желудочка ≥ 40% на самой последней эхокардиограмме.
• Абсолютное количество лимфоцитов > 100/мкл (мкл)
• Участники (или законные опекуны) должны иметь возможность понимать и быть готовы подписать письменный документ об информированном согласии.
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после человеческого анти-CD19 CAR-T. инфузии клеток. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (менее 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив плюс дополнительный метод контрацепции. что в совокупности приводит к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии человеческих анти-CD19 CAR-T-клеток. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. С беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после инфузии человеческих анти-CD19 CAR-T-клеток, чтобы избежать потенциального воздействия на эмбрион или плод. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами.

Критерий исключения:

• Аутологичная трансплантация в течение 6 недель после запланированной инфузии CAR-T-клеток.
• Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 3 месяцев после запланированной инфузии CAR-T-клеток, и пациенты должны отказаться от иммунодепрессантов.
• Активная реакция «трансплантат против хозяина».
• Активное поражение центральной нервной системы или мозговых оболочек лимфомой или лейкемией. Субъекты с нелеченными метастазами в головной мозг/заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) будут исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
• Участники с поражением ЦНС или мозговых оболочек в анамнезе должны находиться в стадии ремиссии, подтвержденной оценкой спинномозговой жидкости (ЦСЖ) и МРТ с контрастным усилением в течение как минимум 90 дней до регистрации.
• Второе активное злокачественное новообразование, отличное от немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейка матки, мочевой пузырь, грудь).
• Между предшествующим лечением исследуемым агентом(ами) и днем ​​сбора лимфоцитов должно пройти не менее 28 дней.
• ВИЧ-серопозитивность.
• Участники с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, легочные аномалии или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, поскольку терапия CAR-T-клетками может быть связана с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери CAR-T-клетками, грудное вскармливание следует прекратить. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Признаки миелодисплазии или цитогенетических аномалий, указывающих на миелодисплазию, при любой биопсии костного мозга до начала терапии
• Серологический статус, отражающий активную инфекцию гепатита В или С. Пациенты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитела к гепатиту С должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) перед включением в исследование. (ПЦР-положительные пациенты будут исключены.)
• Участники с клинически значимой патологией ЦНС в анамнезе, такой как эпилепсия, судорожные расстройства, парезы, афазия, неконтролируемые цереброваскулярные заболевания, тяжелые травмы головного мозга, деменция и болезнь Паркинсона.
• История аутоиммунного заболевания (т. ревматоидный артрит, системная красная волчанка) с необходимостью иммуносупрессивной терапии в течение 6 мес.