Lidské antiCD19 chimérické antigenní receptorové T buňky pro recidivující nebo refrakterní lymfoidní malignity

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít relabující nebo refrakterní non-Hodgkinův lymfom (NHL) (skupina A – NHL/CLL), chronickou lymfocytární leukémii (skupina A – NHL/CLL) nebo akutní lymfoblastickou leukémii (skupina B – ALL) léčenou alespoň dvěma liniemi terapie . Onemocnění po posledním režimu buď progredovalo, nebo se projevilo selháním dosažení úplné remise s posledním režimem.
• Malignita účastníka je CD19 pozitivní, buď imunohistochemickou analýzou nebo analýzou průtokovou cytometrií na poslední dostupné biopsii nebo periferní krvi na cirkulující onemocnění.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Stav výkonnosti ≤ 2
• Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud není zvýšení bilirubinu způsobeno Gilbertovým syndromem (maximálně 2krát normální) nebo nehepatálního původu
• AST (SGOT) ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu
• ALT (SGPT) ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu
• Sérový kreatinin ≤ 2násobek ústavní horní hranice normálu
• Musí mít adekvátní plicní funkci definovanou jako pulzní oxymetrie ≥ 92 % na vzduchu v místnosti.
• Musí mít adekvátní srdeční funkci definovanou jako ejekční frakce levé komory ≥ 40 % na posledním echokardiogramu.
• Absolutní počet lymfocytů >100/mikrolitr (ul)
• Účastníci (nebo zákonní zástupci) musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochotu jej podepsat.
• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinenty (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 90 dnů po podání lidské anti-CD19 CAR-T infuze buněk. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (< 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu které společně vedou k míře selhání < 1 % za rok během období léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po infuzi lidských anti-CD19 CAR-T buněk. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. U těhotných partnerek musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během období léčby a nejméně 6 měsíců po infuzi lidských antiCD19 CAR-T buněk, aby se předešlo potenciální expozici embrya nebo plodu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody

Kritéria vyloučení:

• Autologní transplantace do 6 týdnů od plánované infuze CAR-T buněk.
• Transplantace alogenních kmenových buněk do 3 měsíců od plánované infuze buněk CAR-T a pacienti nesmí užívat imunosupresiva.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli.
• Aktivní postižení centrálního nervového systému nebo meningeálních buněk lymfomem nebo leukémií. Subjekty s neléčenými mozkovými metastázami/onemocněním centrálního nervového systému (CNS) budou z tohoto klinického hodnocení vyloučeny kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často vyvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Účastníci s anamnézou CNS nebo meningeálního postižení musí být v zdokumentované remisi vyhodnocením mozkomíšního moku (CSF) a zobrazením MRI s kontrastem po dobu nejméně 90 dnů před registrací.
• Druhá aktivní malignita, jiná než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložní čípek, močový měchýř, prsa).
• Mezi předchozí léčbou zkoumanou látkou (látkami) a dnem odběru lymfocytů musí uplynout minimálně 28 dní.
• HIV séropozitivita.
• Účastníci s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, plicních abnormalit nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné nebo kojící ženy jsou z této studie vyloučeny, protože terapie CAR-T buňkami může být spojena s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky buňkami CAR-T, kojení by mělo být přerušeno. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Důkaz myelodysplazie nebo cytogenetické abnormality svědčící pro myelodysplazii na jakékoli biopsii kostní dřeně před zahájením léčby
• Sérologický stav odrážející aktivní infekci hepatitidy B nebo C. Pacienti, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). (PCR pozitivní pacienti budou vyloučeni.)
• Účastníci s anamnézou klinicky relevantní patologie CNS, jako je epilepsie, záchvatové poruchy, paréza, afázie, nekontrolované cerebrovaskulární onemocnění, těžká poranění mozku, demence a Parkinsonova choroba.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) s nutností imunosupresivní medikace do 6 měsíců.