Резистентность к осимертинибу у пациентов с прогрессирующей немелкоклеточной карциномой легкого. (OSIRIS)

Первоначально пациенты с НМРЛ с положительным результатом на мутацию EGFR хорошо реагируют на осимертиниб, ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения (TKI), но в конечном итоге прогрессируют. При прогрессировании можно обнаружить три основных механизма резистентности (1, 2): 1) изменение мишени лекарственного средства вторичными или третичными мутациями EGFR (например, мутация C797S в киназном домене EGFR), 2) изменение нижестоящих белков передачи сигнала (например, Мутация / амплификация KRAS) и 3) обходить резистентность, такую ​​​​как амплификация MET или HER2. Четвертый, менее частый механизм включает морфологические изменения: дедифференцировку путем эпидермально-мезенхимального перехода (ЕМТ) или переход в мелкоклеточную карциному легкого (МРЛ), включая потерю RB1.

Разрабатываются новые терапевтические стратегии, нацеленные на эти механизмы резистентности, и были опубликованы отчеты об успешном лечении HER2 и амплификации MET. В клинику поступают препараты, нацеленные на мутацию C797S.

Технология последовательности следующего поколения (NGS) быстро развивается, и теперь стало возможным анализировать обширные панели генетических изменений в опухолевой ткани, а также в циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК).

Обнаружение T790M на основе цтДНК является достоверным методом для проверки устойчивости к ИТК EGFR первого или второго поколения, и метод, основанный на цДНК, все чаще используется для пациентов с прогрессированием заболевания, получающих осимертиниб из ИТК EGFR третьего поколения. Фактически, распределение механизмов резистентности к осимертинибу, как известно на сегодняшний день, в основном происходит из наборов данных, основанных на ctDNA, потому что анализы на основе биопсии недостаточны. Из-за нарушения чувствительности анализа на основе цДНК по сравнению с анализом на основе ткани, особенно в отношении вариаций числа копий, эти отчеты могут вводить в заблуждение и приводить к неоптимальному лечению. Ранние отчеты об образцах опухолей, полученных после прогрессирования на ИТК EGFR первого/второго поколения, показали, что анализы цтДНК и лекарственной устойчивости на основе опухоли могут быть согласованными или несогласованными, и что тесты следует рассматривать как дополнительные [Oxnard et al.].

Чувствительность и специфичность анализа лекарственной устойчивости на основе цтДНК и биопсии после лечения осимертинибом, а также то, как эти тесты ведут себя у отдельных пациентов, неизвестны.

Тщательный и полный анализ резистентности к осимертинибу позволяет принимать оптимальные решения о лечении и может определять новые цели для молекулярного лечения, тем самым потенциально улучшая результаты лечения пациентов.