Osimertinib-rezisztencia nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél, akik előrehaladtak. (OSIRIS)

Kezdetben az EGFR mutáció pozitív NSCLC-s betegek jól reagálnak az osimertinibre, amely egy harmadik generációs EGFR tirozin kináz gátló (TKI), de végül javul. A progresszió során három fő rezisztencia-mechanizmust találhatunk (1, 2): 1) a gyógyszer célpontjának megváltozása másodlagos vagy tercier EGFR mutációkkal (pl. C797S mutáció az EGFR kináz doménben), 2) a downstream jelátviteli fehérjék megváltozása (pl. KRAS mutáció / amplifikáció) és 3) bypass track rezisztencia, például MET vagy HER2 amplifikáció. A negyedik, ritkábban előforduló mechanizmus morfológiai változásokat foglal magában: dedifferenciálódást epidermális-mezenchimális átmenet (EMT) vagy kissejtes tüdőkarcinómává (SCLC) történő átalakulás, beleértve az RB1 elvesztését.

Új terápiás stratégiákat dolgoznak ki ezen rezisztencia-mechanizmusok megcélzására, és jelentéseket tettek közzé a HER2 és a MET amplifikáció sikeres kezeléséről. A C797S mutációt célzó gyógyszerek kerülnek a klinikára.

A következő generációs szekvencia (NGS) technológia gyorsan fejlődik, és ma már megvalósítható a tumorszövetben, valamint a keringő tumor DNS-ben (ctDNS) előforduló genetikai változások széles skálájának elemzése.

A ctDNS alapú T790M kimutatás egy érvényes módszer az első vagy második generációs EGFR TKI-vel szembeni rezisztencia tesztelésére, és a ctDNS alapú technikát egyre gyakrabban alkalmazzák a harmadik generációs EGFR TKI osimertinibben szenvedő betegeknél. Valójában az osimertinib-rezisztencia-mechanizmusok máig ismert megoszlása ​​nagyrészt ctDNS-alapú adatkészletekből származik, mivel a biopszián alapuló elemzések ritkák. A ctDNS-alapú elemzések érzékenységének csökkenése miatt a szöveti alapú analízishez képest, különösen a kópiaszám-változások esetében, ezek a jelentések félrevezetőek lehetnek, és szuboptimális kezeléshez vezethetnek. Az első/második generációs EGFR TKI-k progresszióját követően nyert tumorminták korai jelentései azt mutatták, hogy a ctDNS és a tumor alapú gyógyszerrezisztencia-elemzések lehetnek egybevágóak vagy nem egyeztethetők össze, és hogy a teszteket komplementernek kell tekinteni [Oxnard és munkatársai].

A ctDNS és biopszián alapuló gyógyszerrezisztencia-analízis érzékenysége és specificitása az osimertinib-kezelést követően, valamint ezeknek a teszteknek az egyes betegeken belüli viselkedése nem ismert.

Az osimertinib rezisztencia alapos és teljes elemzése lehetővé teszi az optimális kezelési döntéshozatalt, és új célpontokat azonosíthat a molekuláris kezelés számára, ezáltal javítva a betegek kimenetelét.