Resistenza a osimertinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che sono progrediti. (OSIRIS)

Inizialmente, i pazienti con NSCLC positivo alla mutazione dell'EGFR rispondono bene a osimertinib, un inibitore della tirosin-chinasi (TKI) dell'EGFR di terza generazione, ma alla fine progrediscono. Dopo la progressione, si possono trovare tre principali meccanismi di resistenza (1, 2): 1) alterazione del bersaglio del farmaco da parte di mutazioni secondarie o terziarie dell'EGFR (ad es. mutazione C797S nel dominio della chinasi EGFR), 2) alterazione delle proteine ​​di trasduzione del segnale a valle (es. mutazione/amplificazione di KRAS) e 3) bypassare la resistenza della traccia come l'amplificazione MET o HER2. Un quarto meccanismo, meno frequente, comporta alterazioni morfologiche: dedifferenziazione mediante transizione epidermico-mesenchimale (EMT) o passaggio a carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), inclusa la perdita di RB1.

Sono in fase di sviluppo nuove strategie terapeutiche per colpire questi meccanismi di resistenza e sono stati pubblicati rapporti sul successo del trattamento dell'amplificazione di HER2 e MET. I farmaci mirati alla mutazione C797S stanno entrando nella clinica.

La tecnologia Next Generation Sequence (NGS) si evolve rapidamente ed è ora possibile analizzare ampi pannelli di alterazioni genetiche nel tessuto tumorale e nel DNA tumorale circolante (ctDNA).

Il rilevamento del T790M basato sul ctDNA è un metodo valido per testare la resistenza ai TKI dell'EGFR di prima o seconda generazione e la tecnica basata sul ctDNA è sempre più utilizzata per i pazienti con progressione del TKI dell'EGFR di terza generazione osimertinib. In realtà, la distribuzione dei meccanismi di resistenza a osimertinib, come noto fino ad oggi, proviene in gran parte da set di dati basati su ctDNA, perché le analisi basate su biopsie sono scarse. A causa della ridotta sensibilità delle analisi basate sul ctDNA rispetto all'analisi basata sui tessuti, in particolare per le variazioni del numero di copie, questi rapporti potrebbero essere fuorvianti e portare a un trattamento non ottimale. Le prime segnalazioni di campioni tumorali ottenuti dopo la progressione con TKI di EGFR di prima/seconda generazione hanno dimostrato che le analisi di resistenza ai farmaci basate sul ctDNA e sul tumore possono essere concordanti o discordanti e che i test dovrebbero essere considerati complementari [Oxnard et al].

La sensibilità e la specificità dell'analisi di resistenza ai farmaci basata su ctDNA e biopsia dopo il trattamento con osimertinib e il modo in cui questi test si comportano nei singoli pazienti non sono noti.

Un'analisi approfondita e completa della resistenza all'osimertinib consente di prendere decisioni terapeutiche ottimali e potrebbe identificare nuovi bersagli per il trattamento molecolare, migliorando così potenzialmente l'esito del paziente.