Resistência ao osimertinibe em pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas que progrediram. (OSIRIS)

Inicialmente, os pacientes com NSCLC positivo para mutação do EGFR respondem bem ao osimertinibe, um inibidor de tirosina quinase (TKI) do EGFR de terceira geração, mas eventualmente progridem. Após a progressão, três principais mecanismos de resistência podem ser encontrados (1, 2): 1) alteração do alvo da droga por mutações secundárias ou terciárias do EGFR (p. C797S mutação no domínio EGFR quinase), 2) alteração de proteínas de transdução de sinal a jusante (por exemplo mutação/amplificação de KRAS) e 3) resistência à via de desvio, como amplificação de MET ou HER2. Um quarto mecanismo, menos frequente, envolve alterações morfológicas: desdiferenciação por transição epidérmica-mesenquimal (EMT) ou mudança para carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC), incluindo perda de RB1.

Novas estratégias terapêuticas estão sendo desenvolvidas para atingir esses mecanismos de resistência e foram publicados relatórios sobre o tratamento bem-sucedido da amplificação de HER2 e MET. Drogas visando a mutação C797S estão entrando na clínica.

A tecnologia Next Generation Sequence (NGS) evolui rapidamente e agora é possível analisar amplos painéis de alterações genéticas no tecido tumoral, bem como no DNA tumoral circulante (ctDNA).

A detecção de T790M baseada em ctDNA é um método válido para testar a resistência a EGFR TKI de primeira ou segunda geração e a técnica baseada em ctDNA está sendo cada vez mais usada para pacientes com progressão no osimertinib de EGFR TKI de terceira geração. Na verdade, a distribuição dos mecanismos de resistência ao osimertinibe, conforme conhecido até o momento, vem em grande parte de conjuntos de dados baseados em ctDNA, porque as análises baseadas em biópsia são escassas. Devido à sensibilidade prejudicada das análises baseadas em ctDNA quando comparadas com análises baseadas em tecidos, especialmente para variações no número de cópias, esses relatórios podem ser enganosos e levar a um tratamento abaixo do ideal. Relatórios iniciais de amostras de tumor obtidas após a progressão em EGFR TKI de primeira/segunda geração mostraram que análises de ctDNA e resistência a drogas baseadas em tumores podem ser concordantes ou discordantes e que os testes devem ser considerados complementares [Oxnard et al].

A sensibilidade e especificidade do ctDNA e da análise de resistência a medicamentos baseada em biópsia após o tratamento com osimertinibe e como esses testes se comportam em pacientes individuais são desconhecidos.

A análise minuciosa e completa da resistência ao osimertinibe permite a tomada de decisões de tratamento ideal e pode identificar novos alvos para o tratamento molecular, melhorando assim potencialmente o resultado do paciente.