Osimertinib-resistens hos pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom som har utviklet seg. (OSIRIS)

Til å begynne med reagerer pasienter med EGFR-mutasjonspositiv NSCLC godt på osimertinib, en tredjegenerasjons EGFR-tyrosinkinasehemmer (TKI), men utvikler seg etter hvert. Ved progresjon kan tre hovedresistensmekanismer bli funnet (1, 2): 1) endring av medikamentmålet ved sekundære eller tertiære EGFR-mutasjoner (f.eks. C797S-mutasjon i EGFR-kinasedomenet), 2) endring av nedstrøms signaltransduksjonsproteiner (f.eks. KRAS-mutasjon / amplifikasjon) og 3) bypass-spormotstand som MET- eller HER2-amplifikasjon. En fjerde, sjeldnere, mekanisme involverer morfologiske endringer: dedifferensiering ved epidermal-mesenkymal overgang (EMT) eller endring til småcellet-lungekarsinom (SCLC), inkludert RB1-tap.

Nye terapeutiske strategier utvikles for å målrette mot disse resistensmekanismene, og det er publisert rapporter om vellykket behandling av HER2 og MET-amplifikasjon. Legemidler rettet mot C797S-mutasjonen kommer inn på klinikken.

Next Generation Sequence (NGS)-teknologien utvikler seg raskt, og det er nå mulig å analysere brede paneler av genetiske endringer i tumorvev så vel som i sirkulerende tumor-DNA (ctDNA).

ctDNA-basert T790M-deteksjon er en gyldig metode for å teste for resistens mot første eller andre generasjons EGFR TKI-er, og den ctDNA-baserte teknikken blir i økende grad brukt for pasienter med progresjon på tredje generasjons EGFR TKI-osimertinib. Faktisk kommer fordelingen av osimertinib-resistensmekanismer, som kjent til dags dato, i stor grad fra ctDNA-baserte datasett, fordi biopsibaserte analyser er knappe. På grunn av nedsatt sensitivitet av ctDNA-baserte analyser sammenlignet med vevsbasert analyse, spesielt for kopiantallvariasjoner, kan disse rapportene være misvisende og føre til suboptimal behandling. Tidlige rapporter om tumorprøver oppnådd etter progresjon på første/andre generasjons EGFR TKI'er har vist at ctDNA og tumorbaserte medikamentresistensanalyser kan være konkordante eller diskordante og at testene bør betraktes som komplementære [Oxnard et al].

Sensitivitet og spesifisitet av ctDNA og biopsibasert medikamentresistensanalyse etter behandling med osimertinib og hvordan disse testene oppfører seg hos individuelle pasienter er ukjent.

Grundig og fullstendig osimertinib-resistensanalyse muliggjør optimal behandlingsbeslutning og kan identifisere nye mål for molekylær behandling, og dermed potensielt forbedre pasientresultatet.