Исследование CBP-1008 у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 70 лет (включая границы) на момент подписания формы информированного согласия (ICF)
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Фаза Ia: пациенты с прогрессирующей злокачественной солидной опухолью, которые:
• прогрессируют или не переносят стандартную терапию, или
• стандартной терапии не существует
• Когорты, специфичные для заболевания фазы Ib:
• Когорта 1: Рецидивирующий резистентный к препаратам платины рак яичников, первичный рак брюшины или фаллопиевых труб Резистентность к препаратам платины определялась как прогрессирование или рецидив в течение 6 месяцев после последней дозы препарата платины. Исключаются пациенты с первичным платинорезистентным заболеванием.
• Когорта 2: Метастатический тройной негативный рак молочной железы
• На основании недавно проанализированных биоптатов или других патологических образцов ТНРМЖ был подтвержден гистологически или цитологически.
• Пациенты получали по крайней мере 2 предыдущих схемы системной химиотерапии по поводу местнораспространенного/метастазирующего заболевания. Если у пациентов на ранней стадии в течение 12 месяцев после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии развивается нерезектабельное местно-распространенное или метастатическое заболевание, схемы будут рассматриваться как одна из предыдущих схем системной химиотерапии.
• Когорта 3: пациенты с другими распространенными типами солидных опухолей, у которых стандартная терапия не удалась, или стандартная терапия не существует, или непереносимость существующего лечения, например: плоскоклеточная карцинома пищевода, нетрижды негативный рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, плоскоклеточный рак легкого, аденокарцинома желудка, рак толстой кишки, рак шейки матки, рак эндометрия и т. д.
• Имеет статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1
• Не менее 1 поддающегося измерению опухолевого поражения в соответствии с RECIST v1.1
• Доступны архивные образцы опухолевой ткани или свежие образцы биопсии опухоли (они необязательны на этапе Ia и обязательны на этапе Ib).
• Временное окно от последнего введения предшествующей противоопухолевой терапии до первого введения СВР-1008 в этом исследовании составляло не менее 28 дней. Никакие другие исследуемые препараты или экспериментальные инструменты не использовались или другие клинические испытания не проводились в течение 28 дней до начала испытаний препаратов.
• Согласно версии NCI-CTCAE 4.03 острая токсичность любого предшествующего лечения, хирургического вмешательства или лучевой терапии должна быть снижена до степени 0 или 1.
• Адекватный гематологический статус (без переливания крови и поддержки факторами роста в течение 2 недель до зачисления), определяемый как:
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
• Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л
• Гемоглобин (Hb) ≥ 100 г/л
• Адекватная функция печени, определяемая как:
• Общий билирубин сыворотки (ТБИЛ) ≤ 1,5× ВГН, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5× ВГН, если нет явных метастазов в печень (АЛТ и АСТ ≤ 3,0× ВГН при наличии метастазов в печени)
• Адекватная функция почек, определяемая как:
• Креатинин сыворотки < верхней границы лабораторного нормального референтного диапазона или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула расчета приведена в Приложении 11)
• Коагуляция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5× ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5× ВГН (за исключением пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты, у которых МНО должно быть в пределах терапевтического диапазона)
• Соответствующая концентрация кальция в сыворотке: см. концентрацию кальция в сыворотке с поправкой на альбумин ≥ 1 × нижний предел нормы (ВГН) и ≤ 2,9 ммоль/л (11,5 мг/дл), если у субъектов была гипокальциемия и гипопротеинемия.
• Адекватная сердечная функция, определяемая как:
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или нижний предел нормального референтного диапазона в больнице
• QTc-F≤ 450 мс

Критерий исключения:

• История аллергических реакций на любой компонент CBP-1008
• Сопутствующие злокачественные новообразования в течение 3 лет до скрининга, кроме адекватно леченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака предстательной железы после радикальной операции, протоковой карциномы in situ после радикальной операции
• История эпилепсии
• Активные или симптоматические метастазы в центральную нервную систему и/или раковый менингит, за исключением бессимптомных или стабильных метастазов в головной мозг
• Застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III/IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в анамнезе, нестабильная стенокардия, персистирующая фибрилляция предсердий, желудочковая аритмия или блокада проводимости; с факторами риска или получающих лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, рефрактерную гипертензию (за исключением пациентов с гипертонией, у которых артериальное давление контролируется ниже 140/90 мм рт.ст. с помощью лекарств)
• Значительные хирургические вмешательства в течение 21 дня до первой дозы СВР-1008 или с продолжающимися послеоперационными осложнениями
• Лучевая терапия, проведенная в течение 21 дня до первой дозы CBP-1008
• Интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония или плохо контролируемые системные заболевания в анамнезе, включая диабет, гипертонию, легочный фиброз, острое заболевание легких и т. д.
• Активные инфекции, требующие системного лечения, активный вирусный гепатит или активный туберкулез
• Перикардиальный выпот с важным клиническим значением

• Клинически неконтролируемый плевральный выпот или асцит, требующий дренирования в течение 2 недель до введения

  • Периферическая невропатия ≥2 уровня в соответствии с критериями NCI CTCAE 4.03.

• У субъектов с плоскоклеточным раком легкого кровохарканье возникало в течение 28 дней до введения первой дозы CBP-1008 (объем кровохарканья ≥ 2,5 мл каждый раз).
• Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы CBP-1008
• Существует более высокий риск кровотечения или свища, вызванного поражениями соседних органов пищевода (крупная артерия или трахея), пораженными опухолью. Субъекты после имплантации эндотрахеального стента
• Пищевые продукты или лекарства, известные как мощные или умеренные ингибиторы CYP3A или мощные индукторы CYP3A, которые использовались за 10 дней до первой дозы или предполагается использовать
• Субъект женского пола, который беременен или кормит грудью или планирует беременность
• Любая медицинская ситуация, оцениваемая исследователем, может увеличить риск для безопасности пациента, ограничить согласие на участие в исследовании или помешать оценке исследования.
• Алкоголизм в течение 3 месяцев до первой дозы CBP-1008
• Известное злоупотребление наркотиками в течение 6 месяцев до подписания МКФ
• Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ-1/2), активная инфекция вируса гепатита В (ВГВ), инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС) (положительные антитела к ВГС), или сифилисная инфекция. Активный гепатит В определялся как наличие ДНК ВГВ ≥ верхней границы лабораторного нормального референтного диапазона.
• Другие ситуации, которые исследователь считает неподходящими для включения