Занубрутиниб в комбинации с R-CHOP (ZaR-CHOP) при недавно диагностированной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную ДВККЛ, независимо от клеточного происхождения. Пациенты с ранее диагностированной вялотекущей лимфомой (фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны, но не малая лимфоцитарная лимфома), трансформировавшиеся в ДВККЛ, подходят только в том случае, если они ранее не лечились от вялотекущей лимфомы, за исключением местного облучения на ранней стадии заболевания.
• Пациенты могут получать краткосрочное лечение глюкокортикоидами (до 250 мг/сутки преднизолона или эквивалента в течение максимум 10 дней) и/или 1 цикл химиотерапии, такой как R-CHOP (или некоторые ее компоненты) для диагностики В-клеточная лимфома при условии проведения компьютерной томографии (КТ) и/или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ до назначения глюкокортикоидов и/или химиотерапии. Лечение должно быть проведено в течение 28 дней до регистрации.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении занубрутиниба в комбинации с R-CHOP у пациентов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2. Статус эффективности 3 будет принят, если нарушение вызвано осложнениями DLBCL и ожидается улучшение после начала терапии
• Поддающееся измерению заболевание (определяемое как >= 1,5 см в диаметре) или по крайней мере одна область заболевания, пораженная флюдеоксиглюкозой F-18 (ФДГ) на ПЭТ
• Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, печеночную и почечную функцию, как определено ниже:
• Гемоглобин >= 7,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл
• Количество тромбоцитов > 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормального диапазона (ВГН) (за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) < 2,5 x ВГН учреждения
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) < 2,5 x ВГН учреждения
• Клиренс креатинина > 40 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
• Адекватная сердечная функция с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50% по данным эхокардиограммы или MUGA (многократное сканирование)
• Влияние занубрутиниба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (метод двойного барьера контрацепции или воздержание) за 2 недели до начала лечения, для продолжительности участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения. Если женщина забеременела или подозревает, что она беременна, в то время как она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу. Мужчины должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение как минимум 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [бета-ХГЧ]) или мочи при скрининге. Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии и документ о согласии в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA). Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

• Международный прогностический индекс должен быть задокументирован:

  • Статус производительности ECOG >= 2 (1 балл)
  • Возраст >= 60 (1 балл)
  • >= 2 экстранодальных участка (1 балл)
  • Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) > верхней границы нормы (1 балл)
  • Анн-Арбор, этап III или IV (1 балл)
  • Имеются ли признаки трансформации вялотекущей лимфомы?

Критерий исключения:

• Крупная операция в течение 4 недель до 1-го дня, 1-го цикла лечения
• Предшествующее использование антрациклина >= 150 мг/м^2
• Известное поражение центральной нервной системы (ЦНС). Пациенты с высоким риском вторичного поражения ЦНС, но без неврологических симптомов, предположительно связанных с лимфомой, могут быть включены в исследование и получать интратекальную химиотерапию метотрексатом, цитарабином и/или глюкокортикоидами. Профилактика ЦНС внутривенным введением метотрексата в данном исследовании НЕ разрешена. Пациенты, включенные в исследование и у которых впоследствии выявлено патологическое подтверждение поражения ЦНС лимфомой, могут быть продолжены в исследовании по усмотрению главного исследователя.
• Активная системная бактериальная, грибковая или вирусная инфекция, за исключением локализованных грибковых инфекций кожи или ногтей. Пациенты с регрессирующими инфекциями, такими как инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей или кожи, могут быть включены в исследование при клиническом улучшении. ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты могут получать профилактическую противовирусную или антибактериальную терапию по усмотрению исследователя.
• Доказательства текущих неконтролируемых или симптоматических сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемые сердечные аритмии, застойную сердечную недостаточность в анамнезе или с симптомами (класс III Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] или выше), нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев. Плохо контролируемое или клинически значимое атеросклеротическое заболевание сосудов, включая ангиопластику, стентирование сердца или сосудов в течение 6 месяцев после включения
• История нарушения мозгового кровообращения или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня 1-го цикла лечения
• Любая предыдущая история внутричерепного кровоизлияния
• Известные геморрагические диатезы или нарушения функции тромбоцитов
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или желудочно-кишечная процедура, которые значительно влияют на пероральную абсорбцию или переносимость занубрутиниба, включая неспособность глотать таблетки/капсулы.
• Любое серьезное медицинское или психическое заболевание, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать завершению лечения в соответствии с этим протоколом.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Доказательства предшествующего злокачественного новообразования, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, адекватно леченного рака in situ, карциномы предстательной железы низкой степени злокачественности (степень Глисона = < 6), леченной под наблюдением, которая была стабильной в течение не менее 6 месяцев, или любого леченого злокачественного новообразования с лечебной целью и непрерывное отсутствие болезней в течение не менее 3 лет
• Участие в других интервенционных клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, в течение 21 дня после 1-го дня 1-го цикла этого исследования. Также исключены пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты вне клинических испытаний.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), активной инфекции гепатита С (рибонуклеиновая кислота [РНК] полимеразной цепной реакции [ПЦР] вируса гепатита С — положительный результат) и/или активного гепатита В (дезоксирибонуклеиновая кислота [ДНК] вируса гепатита В — положительный результат ПЦР). Если антитела к ядру вируса гепатита В (HBc) положительны, пациента необходимо обследовать на наличие ДНК HBV с помощью ПЦР. Если антитела к ВГС положительны, пациента необходимо обследовать на наличие РНК ВГС с помощью ПЦР. Пациенты с положительным результатом на антитела к HBc и отрицательным результатом ДНК HBV по данным ПЦР имеют право на участие. Пациенты с положительными антителами к ВГС и отрицательными результатами ПЦР на РНК ВГС имеют право на участие.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери занубрутинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает занубрутиниб. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.