Zanubrutinib en combinación con R-CHOP (ZaR-CHOP) para el linfoma difuso de células B grandes recién diagnosticado

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener DLBCL confirmado histológicamente, independientemente de la célula de origen. Los pacientes con linfoma indolente previamente diagnosticado (linfoma folicular y linfoma de la zona marginal, pero no linfoma linfocítico pequeño) que se han transformado en DLBCL son elegibles solo si no han recibido tratamiento previo para el linfoma indolente, excepto radiación local para la enfermedad en etapa temprana.
• Los pacientes pueden haber recibido un tratamiento breve con glucocorticoides (hasta 250 mg/día de prednisona o equivalente durante un máximo de 10 días) y/o 1 ciclo de quimioterapia como R-CHOP (o alguno de sus componentes) para el diagnóstico de Linfoma de células B siempre que se hayan realizado una tomografía computarizada (TC) y/o una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC antes de los glucocorticoides y/o la quimioterapia. El tratamiento debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de zanubrutinib en combinación con R-CHOP en pacientes
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2. Se aceptará el estado funcional de 3 si el deterioro es causado por complicaciones de DLBCL y se espera una mejoría una vez que se inicie la terapia
• Enfermedad medible (definida como >= 1,5 cm de diámetro) o al menos un área ávida de enfermedad por PET fludesoxiglucosa F-18 (FDG)
• Los pacientes deben tener una función hematológica, hepática y renal adecuada, como se define a continuación:
• Hemoglobina >= 7,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mcL
• Recuento de plaquetas > 75 000/mcL
• Bilirrubina total = < 1,5 x el límite superior del rango normal (LSN) (a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) < 2,5 x LSN institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) < 2,5 x LSN institucional
• Aclaramiento de creatinina > 40 mL/min calculado por Cockcroft-Gault
• Función cardíaca adecuada con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 50% evaluada por ecocardiograma o MUGA (escaneo de adquisición multigated)
• Se desconocen los efectos de zanubrutinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos utilizados en este estudio son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo de doble barrera o abstinencia) 2 semanas antes del inicio del tratamiento, por la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar de inmediato al médico tratante. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante al menos 90 días después de la última dosis de zanubrutinib.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [beta-hCG]) u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y un documento de consentimiento de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA). Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

• Se debe documentar el Índice Pronóstico Internacional:

  • Estado funcional ECOG >= 2 (1 punto)
  • Edad >= 60 (1 punto)
  • >= 2 sitios extraganglionares (1 punto)
  • Medición de lactato deshidrogenasa (LDH) > límite superior de lo normal (1 punto)
  • Ann Arbor Etapa III o IV (1 punto)
  • ¿Hay evidencia de transformación del linfoma indolente?

Criterio de exclusión:

• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1, Ciclo 1 de tratamiento
• Uso previo de antraciclinas >= 150 mg/m^2
• Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC). Los pacientes con alto riesgo de afectación secundaria del SNC pero sin síntomas neurológicos que se sospeche que se deban a un linfoma pueden inscribirse y recibir quimioterapia intratecal con metotrexato, citarabina y/o glucocorticoides. La profilaxis del SNC con metotrexato IV NO está permitida en este estudio. Los pacientes que se inscriban y posteriormente se identifique que tienen confirmación patológica de compromiso del SNC por linfoma pueden continuar en el estudio a discreción del investigador principal.
• Infección bacteriana, fúngica o vírica sistémica activa, excepto las infecciones fúngicas localizadas de la piel o las uñas. Los pacientes con infecciones en resolución, como infecciones del tracto urinario, respiratorias o de la piel, pueden inscribirse si mejoran clínicamente. NOTA: los pacientes pueden estar recibiendo terapias antivirales o antibacterianas profilácticas a discreción del investigador
• Evidencia de afecciones cardiovasculares actuales no controladas o sintomáticas, incluidas arritmias cardíacas no controladas, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o superior de la New York Heart Association [NYHA]), angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses. Enfermedad vascular aterosclerótica mal controlada o clínicamente significativa, incluida la angioplastia, la colocación de stents cardíacos o vasculares dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al Día 1, Ciclo 1 de tratamiento
• Cualquier historial previo de hemorragia intracraneal
• Diatesis hemorrágica conocida o trastornos de disfunción plaquetaria
• Enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimiento gastrointestinal que interferirá significativamente con la absorción oral o la tolerancia de zanubrutinib, incluida la incapacidad para tragar píldoras/cápsulas
• Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la finalización del tratamiento de acuerdo con este protocolo.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• Evidencia de malignidad previa, excepto por: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma in situ tratado adecuadamente, carcinoma de próstata de bajo grado (grado de Gleason = < 6) manejado con observación que se ha mantenido estable durante al menos 6 meses, o cualquier malignidad tratada con intención curativa y continuamente libre de enfermedad durante al menos 3 años
• Participación en otros ensayos clínicos de intervención, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 21 días del Día 1, Ciclo 1 de este ensayo. También se excluyen los pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación fuera de un ensayo clínico.
• Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por hepatitis C (reacción en cadena de la polimerasa [PCR] del ácido ribonucleico [ARN] del VHC positivo) y/o infecciones activas por hepatitis B (positivo por PCR del ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB). Si el anticuerpo del núcleo del virus de la hepatitis B (HBc) es positivo, se debe evaluar al paciente para detectar la presencia de ADN del VHB mediante PCR. Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, el paciente debe ser evaluado por PCR para detectar la presencia de ARN del VHC. Los pacientes con anticuerpos contra HBc positivos y ADN de VHB negativos por PCR son elegibles. Los pacientes con anticuerpos VHC positivos y ARN VHC negativos por PCR son elegibles
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas de este estudio. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con zanubrutinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con zanubrutinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.