Цетуксимаб в третьей линии для пациентов с мутантными APC, TP53 и RAS с рефрактерным метастатическим колоректальным раком

Критерии включения:

• Субъект мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
• Гистологически подтвержденная метастатическая колоректальная аденокарцинома с мутантными генами APC, TP53 и KRAS, как определено в местной лаборатории, сертифицированной CLIA, подходит. Допускаются все мутации RAS (KRAS, NRAS, HRAS). Пациенты с KRAS дикого типа, APC или TP53 не подходят.
• Прогрессирование или нежелательная токсичность как минимум на 2 предшествующих линиях лечения, включая схемы на основе 5-фторурацила, оксалиплатина и иринотекана.
• Участники исследования должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1 с помощью КТ или МРТ.
• Статус производительности ECOG ≤ 2.
• Допускаются участники исследования с пролеченными и/или стабильными метастазами в головной мозг.
• Ожидаемая продолжительность жизни участников исследования должна быть > 3 месяцев.

• Адекватная функция органов определяется как:

  • Гематологические:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ ≥1000/мкл
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

  • Печеночный:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (25,65 мкмоль/л)
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3,0 раза выше верхней границы нормы (ВГН; или в 5,0 раз выше ВГН при метастазах в печень)

  • Почечная:

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или клиренс креатинина (определяемый с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/мин (т. быть выполненным)

• Для женщин: отрицательный тест на беременность или признаки постменопаузы. Постменопаузальный статус определяется как аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

  • Женщины моложе 50 лет:

    • Аменорея в течение ≥ 12 месяцев после прекращения экзогенного гормонального лечения; и
    • Уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне для учреждения; или
    • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

  • Женщины ≥ 50 лет:

    • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов; или
    • Имела радиационно-индуцированную менопаузу с последней менструацией >1 года назад; или
    • Менопауза, вызванная химиотерапией, с последними менструациями >1 года назад; или
    • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Субъекты женского пола, способные к деторождению, и субъекты мужского пола, имеющие сексуального партнера, способного к деторождению, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование презерватива во время полового акта в течение всего периода исследуемой терапии и не менее 12 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любой предшествующей противораковой терапией, если только лечащий исследователь не считает клинически значимым.
• Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

• Предварительное применение системной анти-EGFR-терапии, включая цетуксимаб или панитумумаб, не допускается, но допускается предварительное применение иринотекана, оксалиплатина, регорафениба или TAS-102.
• Участники исследования с предшествовавшим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, как это определено исследователем.

• Участники исследования с новыми или прогрессирующими метастазами в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеальным заболеванием, которым требуется немедленная специфическая терапия ЦНС в течение первого цикла лечения по решению лечащего врача.

  --Примечание: метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, адекватно леченные лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством и стабильные в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, будут допущены к испытанию. Субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.

• Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • У пациента имеется клинически значимое заболевание коронарной артерии или инфаркт миокарда в анамнезе за последние 12 месяцев или высокий риск неконтролируемой аритмии или неконтролируемой сердечной недостаточности.
  • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>180 мм рт.ст. систолическое или >130 мм рт.ст. диастолическое).
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, [субъекты не могут получать наркотики через зонд], социальные/психологические проблемы и т. д.)

• Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

  --Примечание. Для участия в этом испытании подходят субъекты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные и тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

  --Примечание: субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.

• Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность субъекта понимать информацию о субъекте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность, связанная с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен составу цетуксимаба, или если у пациента была аллергия на красное мясо/укусы клещей в анамнезе (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
• Живые аттенуированные и неактивные вакцины в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата и во время испытаний запрещены. Вакцины от COVID-19 разрешены
• Пациентка беременна или кормит грудью.