西妥昔单抗用于治疗难治性转移性结直肠癌突变型 APC、TP53 和 RAS 患者的三线治疗 (APK Mutant)

纳入标准：

• 年龄≥ 18 岁的男性或女性受试者。
• 由当地 CLIA 认证实验室确定的具有突变 APC、TP53 和 KRAS 基因的组织学证实的转移性结直肠腺癌符合条件。 允许所有 RAS 突变（KRAS、NRAS、HRAS）。 患有野生型 KRAS、APC 或 TP53 的患者不符合条件。
• 至少 2 种先前的治疗方案（包括基于 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的方案）出现进展或不良毒性
• 研究参与者必须通过 CT 或 MRI 根据 RECIST 1.1 标准患有可测量的疾病。
• ECOG 体力状态 ≤ 2。
• 允许接受治疗和/或稳定脑转移的研究参与者
• 研究参与者的预期寿命必须 > 3 个月

• 足够的器官功能定义为：

  • 血液学：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ ≥1000/µL
    • 血小板计数≥100,000/mm3
    • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

  • 肝脏：

    • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL (25.65 μmol/L)
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 正常上限的 3.0 倍（ULN；或肝转移情况下 ULN 的 5.0 倍）

  • 肾脏：

    • 血清肌酐 ≤ ULN 的 1.5 倍，或肌酐清除率（通过 24 小时尿液收集测量）≥40 mL/min（即，如果血清肌酐 > ULN 的 1.5 倍，则必须通过 24 小时尿液收集来计算肌酐清除率执行）

• 对于女性受试者：妊娠试验阴性或绝经后状态的证据。 绝经后状态将被定义为在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月。 以下年龄特定要求适用：

  • 50岁以下的女性：

    • 停止外源性激素治疗后闭经≥12个月；和
    • 该机构绝经后范围内的促黄体激素和促卵泡激素水平；或者
    • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

  • ≥ 50 岁的女性：

    • 停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间；或者
    • 末次月经 >1 年前有过辐射诱发的更年期；或者
    • 化疗引起的绝经，最后一次月经 > 1 年前；或者
    • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 有生育能力的女性受试者和有生育能力性伴侣的男性受试者必须同意在整个研究期间以及最后一次研究治疗给药后至少 12 个月内使用高效避孕方法。
• 男性受试者必须同意在研究治疗期间和最后一次研究治疗给药后至少 12 个月的性交期间使用避孕套。
• 从与任何先前癌症治疗相关的毒性中恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5.0，除非治疗研究者认为在临床上不显着。
• 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

• 不允许先前使用全身性抗 EGFR 治疗，包括西妥昔单抗或帕尼单抗，但允许先前使用伊立替康、奥沙利铂、瑞戈非尼或 TAS-102
• 既往或并发恶性肿瘤的研究参与者，其自然史或治疗有可能干扰研究方案的安全性或有效性评估，由研究者确定

• 患有新的或进行性脑转移（活动性脑转移）或软脑膜疾病的研究参与者需要在治疗医师确定的第一个治疗周期内立即进行 CNS 特异性治疗。

  --注意：脑转移瘤或颅脑硬膜外疾病经过放疗和/或手术充分治疗，并且至少稳定 4 周后才允许进行首次研究治疗。 受试者在接受首次研究治疗时必须无神经系统症状且未接受皮质类固醇治疗。

• 不受控制的重大并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

  • 患者在过去 12 个月内有临床相关的冠状动脉疾病或心肌梗死病史，或不受控制的心律失常或不受控制的心功能不全的高风险。
  • 患者患有未控制或控制不佳的高血压（>180 mmHg 收缩压或 > 130 mmHg 舒张压。
  • 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序（例如，感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、[受试者可能无法接受通过饲管吸毒]，社会/心理问题等）

• 在预期开始治疗后的 6 个月内已知感染了可检测病毒载量的 HIV。

  --注意：在预期治疗开始后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的受试者有资格参加本试验。

• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查、影像学检查结果和符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。

  --注意：过去或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。

• 可能损害受试者理解受试者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。
• 已知的既往严重超敏反应归因于与西妥昔单抗相似的化学或生物成分的化合物，或者如果患者有红肉过敏/蜱虫叮咬史（NCI CTCAE v5.0 等级≥3）。
• 禁止在研究治疗首次给药后 4 周内以及在试验期间接种减毒活疫苗和非活性疫苗。 允许使用 COVID-19 疫苗
• 患者怀孕或哺乳。